Virkningen af ​​FinErenone i nyretransplantationsmodtagere: EFFEKTOR-undersøgelsen

Nyretransplantation giver betydelige forbedringer i morbiditet, dødelighed og livskvalitet for patienter med nyresygdom i slutstadiet (ESKD), men byrden fra progressiv kronisk nyresygdom (CKD), kardiovaskulære (CV) hændelser og død er fortsat høj. CKD er resultatet af adskillige patologiske processer, herunder diabetisk og hypertensiv sklerose, calcineurinhæmmertoksicitet (CNIT), kronisk inflammation og fibrose, der følger postakutte afstødningsepisoder og andre uspecifikke fornærmelser, der kan resultere i CKD-mediatorer. I øjeblikket er den gennemsnitlige overlevelse af allograft i øjeblikket 8 år og 12 år for henholdsvis afdøde og levende donor nyretransplantationer.(1) Mere end 80% af KTR'er er under 65 år og 60% under 55 år, hvilket indikerer, at de fleste KTR'er enten vil kræve en anden transplantation eller i sidste ende overgang til vedligeholdelsesdialyse, som varsler en dårlig prognose og nedsat livskvalitet.(1) CV-sygdom er også meget udbredt, hvor KTR'er har 50 gange den årlige frekvens af dødelige eller ikke-dødelige kardiovaskulære hændelser og op til 10 gange frekvensen af ​​hjertedød som den generelle befolkning. Specifikt er hjertesvigt almindeligt, hvor 19 % af KTR'erne opretholder en ny diagnose af hjertesvigt kun 3 år efter transplantationen, og en gennemsnitlig 5,7-7,1 episoder med kronisk hjertesvigt (CHF) akut behandling pr. 100 personår.(2 ) Desuden er nyre- og kardiovaskulær sundhed tæt sammenflettet, hvor nyresygdom tilskynder og forværrer kardiovaskulær patologi og omvendt. Der er således et kritisk behov for forbedringer i post-nyretransplantation kardiovaskulær morbiditet, mortalitet og allotransplantat-overlevelse.

Finerenon, en potent, selektiv, ikke-steroid mineralokortikoid receptorantagonist (MRA), har vist sig at reducere risikoen for hændelser, der forværrer CKD og ESKD, samt at forhindre alvorlige uønskede CV-hændelser og død hos personer med diabetes og indfødt CKD.(3 ,4) De patogenetiske mekanismer, gennem hvilke finerenon virker, er ufuldstændigt forstået, men involverer reduktion af inflammation og fibrose, nøglefaktorer i patogenesen af ​​CKD og CV-sygdom i KTR'er. Desuden er der foreløbige data, der tyder på, at ethvert renin-angiotensin-aldosteron-system (RAAS-blokade), men især MRA'er og finerenon, kan være vigtige for at afbøde virkningerne af CNIT, en væsentlig bidragyder til tab af transplantat. Mens aktuelle, publicerede kliniske forsøg har været i mennesker med type 2-diabetes og CKD, er der overbevisende beviser, der tyder på, at disse fordele vil udvides til personer med CKD i fravær af diabetes.

I betragtning af den høje kardiovaskulære og nyresygdomsbyrde i KTR'er og overbevisende beviser for finerenon i nyre- og hjertebeskyttelse hos patienter med indfødt CKD, vil et forkants klinisk forsøg med finerenon i 150 KTR'er blive udført ved hjælp af en randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse design i løbet af 13 måneder.

Mål 1: At bestemme gennemførligheden af ​​rekruttering af KTR'er til et klinisk forsøg med finerenon med indlejret nyrebiopsistudie. Finerenon postuleres at mindske risikoen for nyre- og kardiovaskulære hændelser i KTR'er, der ikke er relateret til de immunologiske inciterende faktorer eller mediatorer af akutte afstødningsepisoder. I bund og grund antages det, at de mekanismer, hvorved finerenon nedsætter nyre- og kardiovaskulære endepunkter hos personer med type 2-diabetes (T2D) og indfødt CKD, vil være tilsvarende effektive hos patienter (uanset diabetesstatus), der lever med en nyretransplantation. Det er ukendt, i hvilket omfang KTR'er og deres behandlende transplantationslæger ville være villige til at deltage i et klinisk forsøg med et lægemiddel, der er rettet mod 'generel' reduktion af CKD og kardiovaskulære udfald. Især kan dette forsøg hjælpe med at give strategier for vellykket rekruttering af KTR'er til sådanne forsøg.

Nyrevæv er et særligt værdifuldt værktøj til at identificere mekanismer, hvorigennem finerenon kan reducere progression af interstitiel fibrose og CNIT i KTR'er. Sådan information anses for at være afgørende for at hjælpe med at bestemme, om fremtidige, større forsøg med KTR'er er indiceret, og om nyrebiopsi kan være nyttig til stratificering af deltagere (f. baseret på tilstedeværelsen eller graden af ​​interstitiel fibrose). Nyrebiopsi giver også værdifuld information, der er nyttig for kliniske beslutninger i pleje af KTR'er, men medfører nogle risici. Således er gennemførligheden af ​​at indskrive KTR'er til en 'ikke årsag' nyrebiopsi i forbindelse med et klinisk forsøg rettet mod CKD og kardiovaskulær sygdom (CVD) ukendt.

Mål 2: At måle finerenons tolerabilitet og sikkerhed i KTR'er. Finerenon er ikke blevet administreret i KTR'er, og det er uklart, om tolerabiliteten vil svare til den for mennesker med diabetes (og måske dem uden) og CKD. De primære bekymringer omfatter risici for hyperkaliæmi og kreatininudsving, som kan nødvendiggøre midlertidig eller permanent seponering af finerenon og også resultere i nedstrømsinterventioner, der er specifikke for nyretransplantation. Immunsuppression for KTR'er omfatter oftest en calcineurinhæmmer (CNI), som øger risikoen for hyperkaliæmi, ligesom finerenon. Desuden behandles mange KTR'er også med renin angiotensin system (RAS) blokkere, hvilket kun øger denne risiko yderligere. Denne undersøgelse vil hjælpe med at bestemme størrelsen af ​​denne risiko, optimale tilgange til at håndtere hyperkaliæmi specifikt i KTR'er, og hvilke subpopulationer der er mindre tilbøjelige til at tolerere finerenon (f. dem på CNI- og RAS-blokkere), for at informere potentielle fremtidige kliniske forsøg. Den anden bekymring for tolerabilitet af finerenon i KTR'er er tendensen i klinisk praksis til at seponere medicin med potentiale til at reducere eGFR i KTR'er, når kreatininniveauer stiger, for at vurdere om afstødning er i gang. I sidste ende, hvis KTR'er ikke er i stand til at opretholdes på finerenon i en rimelig periode, er det usandsynligt, at de heller vil opleve potentielle fordele. Tolerabiliteten vil blive målt ved den relative tid på undersøgelseslægemidlet i de to komparatorgrupper.

Sikkerhedsanalyser vil bygge videre på resultaterne af tolerabilitet og vil omfatte: hyperkaliæmi (>5,5m) Eq/L), andre hyperkaliæmi-associerede hændelser udpeget af investigator til at kræve tilbageholdelse/afbrydelse af studiemedicin eller RAS-blokker, og episoder med akut nyreskade defineret af nyresygdomsforbedrende globale resultater (KDIGO) kriterier, infektioner, der kræver akut behandling (skadestuebesøg eller indlæggelse).

Mål 3: At bestemme effekten af ​​finerenon på kliniske, radiologiske og patologiske nyremarkører i KTR'er. Finerenon nedsætter risikoen for progression af kronisk nyresygdom og CV-hændelser hos personer med T2D og kronisk nyreinsufficiens. Det er sandsynligt, at effekten er ens, uanset diabetesstatus, og forsøg er i gang for at fastslå dette. KTR'er har flere potentielle forvirrende faktorer relateret til patogenesen af ​​forværret nyresygdom, nemlig brug af CNI'er, donorafledt sygdom, BK-virus associeret nefropati og andre urinvejsinfektioner og både akut og kronisk T-celle- eller antistofmedieret afstødning, som kan tilsidesætte evt. potentiel fordel ved finerenon. Alternativt kan de antiinflammatoriske og antifibrotiske virkninger af finerenon være særligt gavnlige i KTR'er med kronisk nyredysfunktion sekundært til enhver af de ovennævnte processer, da den sidste fælles vej, der resulterer i allotransplantat dysfunktion og svigt i alle ovenstående, er inflammation og fibrose.

CV-sygdom er en stor belastning i KTR'er, med hændelsesrater højere end i den generelle befolkning, hvilket delvist kan hænge sammen med, at de fleste KTR'er bruger flere år på dialyse før transplantation. KTR'er har også høj risiko for andre komplicerende/konkurrerende faktorer forbundet med CV-hændelser, herunder den vaskulære påvirkning af immunsuppressive midler, infektion og malignitet. Det er ukendt, om den komplekse sundhedsstatus og behandlinger af KTR'er vil ændre den potentielle fordel ved finerenon på CV-hændelser og død.

Dette relativt kortsigtede forsøg vil omfatte flere udforskende kliniske, radiologiske og patologiske endepunkter. Eksplorative kliniske nyre- og CV-endepunkter vil fokusere på relative ændringer i albuminuri, eGFR-hældning og den relative forskel i behovet for akut behandling for kongestiv hjertesvigt. Eksploratoriske radiologiske endepunkter omfatter nyrekortikal perfusion, iltning og fibrose som målt ved fMRI, og patologiske parametre skal inkludere ændringer i Banff-klassificering, procentvis ændring i interstitiel fibrose ved brug af siriusrød farvning. Blod-, urin- og nyrespecifikke cytokiner og fibrotiske markører vil også blive målt ved baseline og ved afslutningen af ​​aktiv behandling.