Клиническая валидация и сравнительный анализ лучших методов диагностики цДНК — колоректальный рак

GUIDE.MRD-01-CRC является частью WP3 всеобъемлющего проекта GUIDE.MRD. На каждом исследовательском кафедре имеется локальный протокол клинических исследований, в который набираются пациенты. После окончания набора образцы будут проанализированы в рамках консорциума GUIDE.MRD.

Общая цель GUIDE.MRD — изучить клиническую полезность анализа ctDNA для прогнозирования и проспективного выбора мультимодальной терапии. Фундаментальными шагами на пути к этой цели являются оценка и сравнительный анализ многих доступных диагностических методов ктДНК для определения наиболее подходящих тестов для клинического применения. Клинические образцы будут использоваться для сравнительной диагностики ctDNA и оценки их истинной клинической эффективности. Образцы должны отражать клинические ситуации, в которых диагностика ctDNA особенно полезна, например, после операции, после адъювантной терапии, во время химиотерапии и в ходе наблюдения после лечения. В таких ситуациях диагностика ctDNA может использоваться либо для мониторинга ответа на лечение (в случае МРЗ после операции), либо для выявления рецидива на раннем этапе. На основании информации ctDNA можно изменить лечение или использовать радиологию для выявления местоположения остаточного заболевания.

Обоснованием наблюдательного клинического исследования GUIDE.MRD-01-CRC является проспективный сбор клинических образцов, необходимых для оценки эффективности диагностики ctDNA в условиях колоректального рака (CRC). Существует два основных сценария, в которых диагностика ктДНК полезна при КРР:

КРР III стадии (местно-распространенное, неметастазирующее заболевание). Эта группа пациентов особенно актуальна, поскольку всем пациентам III стадии рекомендуется адъювантная терапия из-за высокого риска рецидива (~ 25%). Тем не менее, у большинства пациентов рецидивов не возникает, и большинство из них вообще не нуждаются в терапии, поскольку они уже были излечены только хирургическим путем, что приводит к существенному передозировке. Кроме того, 25% пациентов, у которых наблюдается рецидив, несмотря на хирургическое вмешательство и адъювантную терапию, вероятно, могли бы получить пользу от дальнейшего мультимодального лечения. Однако проблема заключается в том, что в настоящее время в клинической практике не существует маркера, который мог бы идентифицировать пациентов с остаточным заболеванием и необходимостью терапии. Циркулирующая опухолевая ДНК потенциально может быть таким маркером. Однако в настоящее время неизвестно, какие из множества различных диагностических средств ктДНК, разработанных в последние годы, обладают необходимыми характеристиками, чтобы обеспечить клиническую полезность при лечении КРР III стадии. Эта клиническая дилемма будет решена с помощью первой когорты GUIDE.MRD-01-CRC.

Метастатический КРР с изолированными метастазами в печени. Метастатический КРР с метастазами в печень является уникальным типом опухоли, при котором хирургическая резекция или полная абляция метастазов является стандартом лечения. Практически при всех других типах опухолей резекция метастазов печени рассматривается только в рамках клинических исследований или в исключительных клинических обстоятельствах. Напротив, резекция или абляция метастазов колоректального рака в печени (CRLM) обычно выполняются с лечебной целью, а общая 5-летняя выживаемость составляет около 50%. Большинство рецидивов возникают в течение трех лет после оперативного вмешательства. Клиническая польза адъювантной химиотерапии в настоящее время является предметом споров из-за ограниченности данных рандомизированных контролируемых исследований и недавних результатов, указывающих на меньшую общую выживаемость (ОВ) у пациентов, получавших адъювантную терапию (JCOG0603). На основании этих и более ранних данных (исследование EORTC 40983), которые не смогли продемонстрировать преимущества адъювантной терапии после резекции CRLM, можно предположить, что большинство пациентов без необходимости лечатся химиотерапией, а те пациенты, которые могли бы получить таргетные препараты, упускаются из виду. Не существует гистологических или клинических маркеров, которые могли бы помочь в принятии решения об адъювантном лечении. В этом случае ктДНК может быть ценной для принятия решений об адъювантной химиотерапии (да/нет), добавлении биологических препаратов, таких как агенты против VEGF и анти-EGFR, таргетной терапии в случае мутаций BRAF или наличии микросателлитной нестабильности. (MSI), например.

Основные цели:

• Оценить эффективность диагностики ctDNA с использованием образцов, собранных в два контрольных момента времени: «после операции» и «после адъювантной терапии». Чувствительность, специфичность, а также положительная и отрицательная прогностическая ценность диагностики ктДНК будут определены, чтобы обеспечить возможность прямой оценки эффективности и сравнительного анализа диагностики ктДНК.

Второстепенные цели

• Оценить стратифицированную ctDNA 3-летнюю безрецидивную выживаемость (RFS).
• Оценить время между обнаружением ктДНК и клиническим рецидивом.
• Оценить возможности диагностики ctDNA для прогнозирования ответа на адъювантную терапию.