Tehokkaimpien ctDNA-diagnostiikan kliininen validointi ja vertailu - paksusuolen syöpä

GUIDE.MRD-01-CRC on osa kattavan GUIDE.MRD-projektin WP3:ta. Jokaisella tutkimustuolilla on paikallinen kliininen tutkimusprotokolla, johon potilaat rekrytoidaan. Rekrytoinnin päätyttyä näytteet analysoidaan GUIDE.MRD-konsortion alaisuudessa.

GUIDE.MRD:n yleisenä tavoitteena on tutkia ctDNA-analyysin kliinistä käyttökelpoisuutta ennustaa ja ohjata multimodaalisten hoitojen valintaa tulevaisuuteen. Perusaskeleita kohti tätä tavoitetta ovat useiden saatavilla olevien ctDNA-diagnostiikan arviointi ja vertailu, jotta voidaan tunnistaa kliiniseen käyttöön parhaiten sopivat testit. Kliinisiä näytteitä käytetään ctDNA-diagnostiikan vertailuun ja niiden todellisen kliinisen suorituskyvyn arvioimiseen. Näytteiden tulee kuvastaa kliinisiä tilanteita, joissa ctDNA-diagnostiikka on erityisen hyödyllistä, kuten leikkauksen jälkeen, adjuvantin jälkeen, kemoterapian aikana ja pitkittäissuunnassa hoidon jälkeisen seurannan aikana. Näissä tilanteissa ctDNA-diagnostiikkaa voitaisiin käyttää joko hoitovasteen seuraamiseen (leikkauksen jälkeisen MRD:n tapauksessa) tai uusiutumisen tunnistamiseen varhaisessa vaiheessa. CtDNA-tietojen perusteella lääkehoitoa voitaisiin muuttaa tai radiologiaa voitaisiin käyttää jäännössairauden sijainnin paljastamiseen.

Kliinisen havainnointitutkimuksen GUIDE.MRD-01-CRC perusteena on kerätä prospektiivisesti kliiniset näytteet, joita tarvitaan ctDNA-diagnostiikan suorituskyvyn arvioimiseksi kolorektaalisyövän (CRC) yhteydessä. On olemassa kaksi pääskenaariota, joissa ctDNA-diagnostiikka on hyödyllistä CRC:ssä:

Vaiheen III CRC (paikallisesti edennyt, metastasoitumaton sairaus): Tämä potilasryhmä on erityisen tärkeä, koska adjuvanttihoitoa suositellaan kaikille vaiheen III potilaille heidän suuren uusiutumisriskinsä vuoksi, ~25 %. Suurin osa potilaista ei kuitenkaan uusiudu, eivätkä useimmat heistä tarvitse hoitoa ollenkaan, koska he paranivat jo pelkällä leikkauksella, mikä johtaa huomattavaan ylihoitoon. Lisäksi ne 25 % potilaista, jotka uusiutuvat leikkauksesta ja adjuvanttihoidosta huolimatta, voisivat luultavasti hyötyä multimodaalisista lisähoidoista. Haasteena on kuitenkin se, että tällä hetkellä kliinisessä käytössä ei ole markkeria, jolla voitaisiin tunnistaa potilaat, joilla on jäännössairaus ja hoidon tarve. Kiertävä kasvain-DNA on mahdollisesti tällainen merkki. Tällä hetkellä ei kuitenkaan ole tiedossa, millä monista viime vuosina kehitetyistä ctDNA-diagnostiikasta on riittävä suorituskyky tarjotakseen kliinistä hyötyä vaiheen III CRC:n hoidossa. Tätä kliinistä ongelmaa käsitellään GUIDE.MRD-01-CRC:n ensimmäisessä kohortissa.

Metastaattinen CRC, jossa on eristettyjä maksametastaaseja. Metastaattinen CRC, jossa on maksametastaaseja, on ainutlaatuinen kasvaintyyppi, koska kirurginen resektio tai metastaasien täydellinen poistaminen on hoidon standardi. Käytännössä kaikissa muissa kasvaintyypeissä maksametastaasien resektiota harkitaan vain kliinisissä tutkimuksissa tai poikkeuksellisissa kliinisissä olosuhteissa. Sitä vastoin kolorektaalisyövän maksametastaasien (CRLM) resektio tai ablaatio tehdään rutiininomaisesti parantavalla tarkoituksella, ja 5 vuoden kokonaiseloonjäämisaste on noin 50 %. Useimmat pahenemisvaiheet ilmaantuvat kolmen vuoden kuluessa leikkauksen jälkeen. Adjuvanttikemoterapian kliininen hyöty on tällä hetkellä keskustelunaihe, koska satunnaistetuista kontrolloiduista tutkimuksista on saatu rajallisia tietoja ja viimeaikaisia ​​tuloksia, jotka osoittavat adjuvanttihoitoa saaneiden potilaiden huonompaa kokonaiseloonjäämistä (JCOG0603). Näiden ja aikaisempien tietojen (EORTC Trial 40983) perusteella, jotka eivät osoittaneet CRLM-resektion jälkeisen adjuvanttihoidon OS-hyötyä, voidaan olettaa, että useimpia potilaita hoidetaan tarpeettomasti kemoterapialla, ja ne potilaat, jotka voisivat saada kohdennettuja aineita, jäävät väliin. Adjuvanttihoitoa koskevia päätöksiä ohjaavia histologisia tai kliinisiä markkereita ei ole saatavilla. Tässä tilanteessa ctDNA voi olla arvokas ohjaamaan päätöksiä adjuvanttikemoterapiasta (kyllä/ei), biologisten aineiden, kuten anti-VEGF- ja anti-EGFR-aineiden lisäämisestä, kohdennetuista hoidoista BRAF-mutaatioiden tapauksessa tai mikrosatelliitin epävakauden esiintymisestä. (MSI), esimerkiksi.

Ensisijaiset tavoitteet:

• Arvioida ctDNA-diagnostiikan tehokkuutta käyttämällä näytteitä, jotka on kerätty kahdessa ajankohtana "leikkauksen jälkeinen" ja "adjuvanttihoito". ctDNA-diagnostiikan herkkyys, spesifisyys sekä positiiviset ja negatiiviset ennustusarvot määritetään, jotta ctDNA-diagnostiikan suorituskykyä voidaan arvioida ja vertailla.

Toissijaiset tavoitteet

• Arvioida ctDNA:n kerrostettu 3 vuoden uusiutumisvapaa eloonjääminen (RFS)
• Arvioida läpimenoaika ctDNA:n havaitsemisen ja kliinisen uusiutumisen välillä
• Arvioida ctDNA-diagnostiikan kykyä ennustaa vastetta adjuvanttihoitoon