Validación clínica y evaluación comparativa de diagnósticos de ADNtc de alto rendimiento: cáncer colorrectal

GUIDE.MRD-01-CRC es parte del WP3 del proyecto general GUIDE.MRD. Cada silla de estudio tiene un protocolo de ensayo clínico local donde se recluta a los pacientes. Una vez finalizado el reclutamiento, las muestras se analizarán en el marco del consorcio GUIDE.MRD.

El objetivo general de GUIDE.MRD es investigar la utilidad clínica del análisis de ctDNA para predecir y guiar la elección de terapias multimodales de forma prospectiva. Los pasos fundamentales hacia este objetivo son la evaluación y la evaluación comparativa de los numerosos diagnósticos de ctDNA disponibles para identificar las pruebas más adecuadas para la aplicación clínica. Se utilizarán muestras clínicas para comparar los diagnósticos de ctDNA y evaluar su verdadero desempeño clínico. Las muestras deben reflejar situaciones clínicas en las que el diagnóstico de ctDNA sea particularmente útil, como en el posoperatorio, posadyuvante, durante la quimioterapia y longitudinalmente durante la vigilancia posterior al tratamiento. En estas situaciones, los diagnósticos de ctDNA podrían usarse para monitorear la respuesta al tratamiento (en caso de ERM después de la cirugía) o para identificar la recaída en un momento temprano. Con base en la información del ctDNA, se podría cambiar el tratamiento médico o se podría utilizar la radiología para revelar la ubicación de la enfermedad residual.

El fundamento del estudio clínico observacional GUIDE.MRD-01-CRC es recolectar prospectivamente las muestras clínicas necesarias para permitir la evaluación del desempeño de los diagnósticos de ctDNA en el contexto del cáncer colorrectal (CCR). Hay dos escenarios principales en los que el diagnóstico de ctDNA es útil en el CCR:

CCR en estadio III (enfermedad localmente avanzada, sin metástasis): este grupo de pacientes es particularmente relevante porque se recomienda la terapia adyuvante para todos los pacientes en estadio III, debido a su alto riesgo de recurrencia, ~25%. Sin embargo, la mayoría de los pacientes no recurren y la mayoría de ellos no necesitan ningún tratamiento, porque ya se curaron sólo con cirugía, lo que conduce a un tratamiento excesivo considerable. Además, el 25% de los pacientes que recurren a pesar de la cirugía y la terapia adyuvante probablemente podrían beneficiarse de terapias multimodales adicionales. Sin embargo, el desafío es que actualmente no existe ningún marcador de uso clínico que pueda identificar a los pacientes con enfermedad residual y necesidad de terapia. El ADN tumoral circulante es potencialmente un marcador de este tipo. Sin embargo, actualmente se desconoce cuál, si es que hay alguno, de los diferentes diagnósticos de ctDNA desarrollados en los últimos años tiene el rendimiento necesario para proporcionar utilidad clínica en el tratamiento del CCR en estadio III. Este dilema clínico se abordará con la primera cohorte de GUIDE.MRD-01-CRC.

CCR metastásico con metástasis hepáticas aisladas. El CCR metastásico con metástasis hepáticas es un tipo de tumor único en el que la resección quirúrgica o la ablación completa de las metástasis es el estándar de atención. En prácticamente todos los demás tipos de tumores, la resección de metástasis hepáticas se considera sólo en ensayos clínicos o en circunstancias clínicas excepcionales. Por el contrario, la resección o ablación de metástasis hepáticas de cáncer colorrectal (CRLM) se realiza de forma rutinaria con intención curativa y la supervivencia general a 5 años es de alrededor del 50%. La mayoría de las recaídas se presentan dentro de los tres años posteriores a la intervención quirúrgica. El beneficio clínico de la quimioterapia adyuvante es actualmente un tema de debate, debido a los datos limitados de ensayos controlados aleatorios y a los resultados recientes que indican una supervivencia general (SG) inferior en pacientes que recibieron terapia adyuvante (JCOG0603). Con base en estos y datos anteriores (ensayo EORTC 40983) que no lograron mostrar un beneficio para la SG de la terapia adyuvante después de la resección de CRLM, se puede suponer que la mayoría de los pacientes son tratados innecesariamente con quimioterapia y que se omiten aquellos pacientes que podrían recibir agentes dirigidos. No se dispone de marcadores histológicos o clínicos que orienten las decisiones sobre el tratamiento adyuvante. En este contexto, el ctDNA podría ser valioso para guiar las decisiones sobre quimioterapia adyuvante (sí/no), la adición de biológicos como agentes anti-VEGF y anti-EGFR, terapias dirigidas en el caso de mutaciones BRAF o la presencia de inestabilidad de microsatélites. (MSI), por ejemplo.

Objetivos principales:

• Evaluar el rendimiento de los diagnósticos de ctDNA utilizando muestras recolectadas en los dos momentos históricos "poscirugía" y "terapia posadyuvante". Se determinarán la sensibilidad, la especificidad y los valores predictivos positivos y negativos de los diagnósticos de ctDNA para permitir una evaluación directa del rendimiento y una evaluación comparativa de los diagnósticos de ctDNA.

Objetivos secundarios

• Evaluar la supervivencia libre de recurrencia (SLR) a 3 años estratificada por ctDNA
• Evaluar el tiempo de espera entre la detección del ctDNA y la recurrencia clínica.
• Evaluar la capacidad del diagnóstico de ctDNA para predecir la respuesta a la terapia adyuvante.