Klinisk validering og benchmarking av best presterende ctDNA-diagnostikk - tykktarmskreft

GUIDE.MRD-01-CRC er en del av WP3 i det overordnede GUIDE.MRD-prosjektet. Hver studiestol har en lokal klinisk utprøvingsprotokoll der pasienter rekrutteres. Etter endt rekruttering vil prøver bli analysert under GUIDE.MRD-konsortiet.

Det overordnede målet med GUIDE.MRD er å undersøke den kliniske nytten av ctDNA-analyse for å forutsi og veilede valg av multimodale terapier prospektivt. De grunnleggende trinnene mot dette målet er vurdering og benchmarking av de mange tilgjengelige ctDNA-diagnostikkene for å identifisere de best egnede testene for klinisk anvendelse. Kliniske prøver vil bli brukt til å benchmarke ctDNA-diagnostikk og vurdere deres sanne kliniske ytelse. Prøvene skal gjenspeile kliniske situasjoner der ctDNA-diagnostikken er spesielt nyttig, for eksempel postoperativt, post-adjuvant, under kjemoterapi og longitudinelt under overvåking etter behandling. I disse situasjonene kan ctDNA-diagnostikk brukes til enten å overvåke behandlingsrespons (i tilfelle MRD etter operasjon) eller for å identifisere tilbakefall på et tidlig tidspunkt. Basert på ctDNA-informasjon kan medisinsk behandling endres, eller radiologi kan brukes til å avsløre lokalisering av gjenværende sykdom.

Begrunnelsen for den observasjonskliniske studien GUIDE.MRD-01-CRC er å prospektivt samle inn de kliniske prøvene som er nødvendige for å muliggjøre vurdering av ytelsen til ctDNA-diagnostikk i sammenheng med kolorektal kreft (CRC). Det er to hovedscenarier der ctDNA-diagnostikk er nyttig i CRC:

Stage III CRC (lokalt avansert, ikke-metastasert sykdom): Denne pasientgruppen er spesielt relevant fordi adjuvant terapi anbefales for alle stadium III-pasienter, på grunn av deres høye residivrisiko, ~25 %. Likevel kommer de fleste pasientene ikke tilbake, og de fleste av disse trenger ikke terapi i det hele tatt, fordi de allerede ble helbredet ved kirurgi alene, noe som fører til betydelig overbehandling. Videre kan de 25 % av pasientene som kommer tilbake til tross for både kirurgi og adjuvant terapi sannsynligvis ha nytte av ytterligere multimodale terapier. Utfordringen er imidlertid at det foreløpig ikke finnes noen markør i klinisk bruk som kan identifisere de pasientene med gjenværende sykdom og behov for terapi. Sirkulerende tumor-DNA er potensielt en slik markør. For øyeblikket er det imidlertid ukjent hvilken, om noen, av de mange forskjellige ctDNA-diagnostikkene som er utviklet de siste årene som har den nødvendige ytelsen til å gi klinisk nytte i håndteringen av stadium III CRC. Dette kliniske dilemmaet vil bli adressert med den første kohorten av GUIDE.MRD-01-CRC.

Metastatisk CRC med isolerte levermetastaser. Metastatisk CRC med levermetastaser er en unik svulsttype ved at kirurgisk reseksjon eller fullstendig ablasjon av metastasene er standarden for behandling. I praktisk talt alle andre tumortyper vurderes reseksjon av levermetastaser kun i kliniske studier eller under eksepsjonelle kliniske omstendigheter. Derimot utføres reseksjon eller ablasjon av levermetastaser (CRLM) rutinemessig med kurativ intensjon, og den totale 5-års overlevelsen er rundt 50 %. De fleste tilbakefall oppstår innen tre år etter operativ intervensjon. Den kliniske fordelen med adjuvant kjemoterapi er for tiden et spørsmål om debatt, på grunn av begrensede data fra randomiserte kontrollerte studier og nylige resultater som indikerer dårligere total overlevelse (OS) hos pasienter som fikk adjuvant terapi (JCOG0603). Basert på disse og tidligere data (EORTC Trial 40983) som ikke viste en OS-fordel av adjuvant terapi etter CRLM-reseksjon, kan det antas at de fleste pasienter behandles unødvendig med kjemoterapi, og de pasientene som kan motta målrettede midler savnes. Ingen histologiske eller kliniske markører er tilgjengelige for å veilede beslutninger om adjuvant behandling. I denne innstillingen kan ctDNA være verdifullt for å veilede beslutninger om adjuvant kjemoterapi (ja/nei), tilsetning av biologiske stoffer som anti-VEGF- og anti-EGFR-midler, målrettede terapier i tilfelle BRAF-mutasjoner, eller tilstedeværelsen av mikrosatellitt-ustabilitet (MSI), for eksempel.

Primære mål:

• For å vurdere ytelsen til ctDNA-diagnostikk ved å bruke prøver samlet på de to landemerketidspunktene "post-kirurgi" og "post-adjuvant terapi". Sensitivitet, spesifisitet og positive og negative prediktive verdier for ctDNA-diagnostikken vil bli bestemt for å muliggjøre en head-to-head ytelsesvurdering og benchmarking av ctDNA-diagnostikk

Sekundære mål

• For å vurdere ctDNA-stratifisert 3-års gjentaksfri overlevelse (RFS)
• For å vurdere ledetiden mellom ctDNA-deteksjon og klinisk tilbakefall
• For å vurdere kapasiteten til ctDNA-diagnostikken til å forutsi respons på adjuvant terapi