Validação clínica e benchmarking de diagnósticos de ctDNA de melhor desempenho - câncer colorretal

GUIDE.MRD-01-CRC faz parte do WP3 do projeto abrangente GUIDE.MRD. Cada presidente de estudo possui um protocolo de ensaio clínico local onde os pacientes são recrutados. Após o término do recrutamento, as amostras serão analisadas no âmbito do consórcio GUIDE.MRD.

O objetivo geral do GUIDE.MRD é investigar a utilidade clínica da análise de ctDNA para prever e orientar prospectivamente a escolha de terapias multimodais. Os passos fundamentais para este objectivo são a avaliação e benchmarking dos muitos diagnósticos de ctDNA disponíveis para identificar os testes mais adequados para aplicação clínica. Amostras clínicas serão usadas para avaliar o diagnóstico de ctDNA e avaliar seu verdadeiro desempenho clínico. As amostras devem refletir situações clínicas onde o diagnóstico de ctDNA é particularmente útil, como no pós-operatório, pós-adjuvante, durante a quimioterapia e longitudinalmente durante a vigilância pós-tratamento. Nestas situações, o diagnóstico de ctDNA pode ser utilizado para monitorizar a resposta ao tratamento (no caso de DRM após a cirurgia) ou para identificar recaídas num momento precoce. Com base nas informações do ctDNA, o tratamento médico pode ser alterado ou a radiologia pode ser usada para revelar a localização da doença residual.

A justificativa para o estudo clínico observacional GUIDE.MRD-01-CRC é coletar prospectivamente as amostras clínicas necessárias para permitir a avaliação do desempenho do diagnóstico de ctDNA no cenário do câncer colorretal (CRC). Existem dois cenários principais onde o diagnóstico de ctDNA é útil no CRC:

CCR em estágio III (doença localmente avançada e sem metástase): Este grupo de pacientes é particularmente relevante porque a terapia adjuvante é recomendada para todos os pacientes em estágio III, devido ao seu alto risco de recorrência, ~25%. No entanto, a maioria dos pacientes não recorre e a maioria deles não necessita de terapia alguma, porque já foram curados apenas com cirurgia, o que leva a um tratamento excessivo substancial. Além disso, os 25% dos pacientes que recorrem apesar da cirurgia e da terapia adjuvante provavelmente poderiam se beneficiar de outras terapias multimodais. O desafio, no entanto, é que atualmente não existe nenhum marcador em uso clínico que possa identificar os pacientes com doença residual e necessidade de terapia. O DNA tumoral circulante é potencialmente um desses marcadores. No entanto, atualmente, não se sabe quais, se houver, dos muitos diagnósticos diferentes de ctDNA desenvolvidos nos últimos anos, têm o desempenho necessário para fornecer utilidade clínica no tratamento do CCR em estágio III. Este dilema clínico será abordado com a primeira coorte do GUIDE.MRD-01-CRC.

CCR metastático com metástases hepáticas isoladas. O CCR metastático com metástases hepáticas é um tipo de tumor único em que a ressecção cirúrgica ou ablação completa das metástases é o tratamento padrão. Em praticamente todos os outros tipos de tumores, a ressecção de metástases hepáticas é considerada apenas em ensaios clínicos ou em circunstâncias clínicas excepcionais. Em contraste, a ressecção ou ablação de metástases hepáticas de câncer colorretal (CRLM) são realizadas rotineiramente com intenção curativa, e a sobrevida global em 5 anos é de cerca de 50%. A maioria das recidivas ocorre dentro de três anos após a intervenção cirúrgica. O benefício clínico da quimioterapia adjuvante é atualmente uma questão de debate, devido aos dados limitados de ensaios clínicos randomizados e resultados recentes que indicam sobrevida global (SG) inferior em pacientes que receberam terapia adjuvante (JCOG0603). Com base nestes e em dados anteriores (Ensaio EORTC 40983) que não conseguiram demonstrar um benefício de OS da terapia adjuvante após a ressecção do CRLM, pode-se presumir que a maioria dos pacientes são tratados desnecessariamente com quimioterapia, e aqueles pacientes que poderiam receber agentes direcionados são perdidos. Não há marcadores histológicos ou clínicos disponíveis para orientar as decisões sobre o tratamento adjuvante. Neste cenário, o ctDNA pode ser valioso para orientar decisões sobre quimioterapia adjuvante (sim/não), adição de produtos biológicos como agentes anti-VEGF e anti-EGFR, terapias direcionadas no caso de mutações BRAF ou presença de instabilidade de microssatélites (MSI), por exemplo.

Objetivos primários:

• Avaliar o desempenho do diagnóstico de ctDNA usando amostras coletadas nos dois momentos de referência "pós-cirurgia" e "terapia pós-adjuvante". A sensibilidade, a especificidade e os valores preditivos positivos e negativos dos diagnósticos de ctDNA serão determinados para permitir uma avaliação de desempenho frente a frente e um benchmarking dos diagnósticos de ctDNA

Objetivos secundários

• Para avaliar a sobrevida livre de recorrência (RFS) estratificada de ctDNA em 3 anos
• Para avaliar o tempo de espera entre a detecção de ctDNA e a recorrência clínica
• Avaliar a capacidade do diagnóstico de ctDNA em prever a resposta à terapia adjuvante