Исследование по оценке влияния поворцитиниба на фармакокинетику дигоксина, розувастатина и метформина при пероральном введении здоровым взрослым участникам

Критерии включения:

• Способность понимать и готовность подписать письменный МКФ для исследования.
• Возраст от 18 до 55 лет включительно на момент подписания МКФ.
• ИМТ от 18,0 до 30,5 кг/м2 включительно. Участники с ИМТ до 32,0 кг/м2 могут быть зачислены с одобрения спонсора.
• Отсутствие клинически значимых результатов при скрининговых обследованиях (например, клинических, лабораторных и ЭКГ).
• Умение глотать и сохранять пероральные препараты.

• Желание избежать беременности или рождения детей на основании следующих критериев:

  • Участники мужского пола с репродуктивным потенциалом должны согласиться принять соответствующие меры предосторожности, чтобы избежать скрининга отцовства детей в течение 90 дней (цикл сперматогенеза) после приема последней дозы исследуемого препарата, и должны воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода. Разрешенные методы предотвращения беременности должны быть доведены до сведения участников и подтверждены их понимание.
  • Участницы-женщины должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность при скрининге и отрицательный результат теста на беременность в моче при регистрации в день -1 и должны согласиться принять соответствующие меры предосторожности, чтобы избежать скрининга беременности в течение 30 дней (1 менструальный цикл) после последней дозы исследуемое лечение и должны воздержаться от донорства ооцитов в этот период. Разрешенные методы предотвращения беременности должны быть доведены до сведения участников и подтверждены их понимание.
  • Допускаются к участию женщины-участницы, не обладающие детородным потенциалом.

Критерий исключения:

• Неконтролируемые или нестабильные сердечно-сосудистые, респираторные, почечные, желудочно-кишечные, эндокринные, кроветворные, психиатрические и/или неврологические заболевания в анамнезе в течение 6 месяцев после скрининга.
• В анамнезе сердечно-сосудистые, цереброваскулярные, периферические сосудистые или тромботические заболевания или неконтролируемая гипертензия (т. е. систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст. при скрининге, подтвержденное повторным тестированием).
• Анамнез или наличие сердечно-сосудистых симптомов, включая, помимо прочего, боль или давление в груди, учащенное сердцебиение, нерегулярное сердцебиение, обмороки (за исключением вазовагальной флеботомии), одышку в покое или при нагрузке, головокружение, ортопноэ или пароксизмальную ночную одышку, которая считается клинически значимой следователь.
• Пульс в покое < 40 уд./мин или > 100 уд./мин при скрининге, подтвержденный повторным тестированием.
• Анамнез или наличие аномальной ЭКГ перед введением начальной дозы, которая, по мнению исследователя, является клинически значимой (т. е. интервал QTcF > 450 миллисекунд для мужчин и > 470 миллисекунд для женщин, интервал QRS > 120 миллисекунд и интервал PR > 220 миллисекунды).
• Наличие или история синдрома мальабсорбции (например, болезни Крона или хронического панкреатита), который может повлиять на всасывание препарата.
• Гемоглобин, количество лейкоцитов, количество тромбоцитов или абсолютное количество нейтрофилов ниже лабораторного LLN при скрининге или регистрации, что подтверждено повторным тестированием. Нарушения гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов и нейтрофилов также должны быть клинически значимыми, по мнению исследователя, чтобы их можно было исключить.
• Уровни витамина B12, фолата, ТТГ или паратиреоидного гормона ниже лабораторного уровня LLN при скрининге, что, по мнению исследователя, также является клинически значимым.
• АЛТ, АСТ, ЩФ или общий билирубин > 1,25 × ВГН, установленный в лаборатории при скрининге или регистрации, подтвержденный повторным тестированием (за исключением участников с болезнью Жильбера, у которых общий билирубин должен быть ≤ 2,0 × ВГН).
• Злокачественные новообразования в анамнезе в течение 5 лет до скрининга, за исключением излеченной базальноклеточной или плоскоклеточной карциномы кожи, протоковой карциномы in situ или рака простаты по шкале Глисона 6.
• Текущее или недавнее (в течение 3 месяцев до скрининга) клинически значимое желудочно-кишечное заболевание или хирургическое вмешательство (включая холецистэктомию; исключая аппендэктомию), которые могут повлиять на всасывание препарата.
• Любая серьезная операция в течение 4 недель после скрининга.
• Сдача крови в банк крови или участие в клиническом исследовании (кроме скринингового визита) в течение 4 недель до скрининга (в течение 2 недель для сдачи только плазмы).
• Переливание крови в течение 4 месяцев до заезда (День -1).
• Хроническое или активное инфекционное заболевание, требующее системного лечения антибиотиками, противогрибковыми или противовирусными препаратами (включая латентно леченный туберкулез).
• Положительный тест на ВГВ, ВГС или ВИЧ. Участники, чьи результаты совместимы с предшествующей иммунизацией или иммунитетом вследствие инфекции HBV, могут быть включены по усмотрению исследователя.
• Получение живой (в том числе аттенуированной) вакцины в течение 28 дней до введения первой дозы исследуемого препарата или ожидание необходимости такой вакцины во время исследования. Примечание. Неживые или инактивированные вакцины разрешены за 2 недели до первой дозы исследуемого препарата.
• История значительного употребления алкоголя в течение 3 месяцев до скрининга.
• Положительный результат теста мочи или дыхания на этанол или положительный результат анализа мочи или сыворотки на наличие наркотических веществ, которые иначе не объясняются разрешенным сопутствующим приемом лекарств или диетой.
• Текущее лечение или лечение в течение 30 дней или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) перед приемом первой дозы исследуемого препарата, другим исследуемым препаратом или текущим включением в другое исследование исследуемого препарата.
• Текущее лечение или лечение в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) перед приемом первой дозы исследуемого препарата индуктором или ингибитором CYP3A4, P-gp или BCRP (см. базу данных о взаимодействии лекарственных средств [2024]). за запрещенные препараты).
• Употребление севильских апельсинов, грейпфрутов или грейпфрутового сока, помело, экзотических цитрусовых, гибридов грейпфрутов или фруктовых соков в течение 72 часов до приема первой дозы исследуемого препарата.
• Текущее использование запрещенных лекарств.
• Любая значительная лекарственная аллергия в анамнезе (например, анафилаксия или гепатотоксичность), которую исследователь считает клинически значимой.
• Известная гиперчувствительность или тяжелая реакция на поворцитиниб или любые вспомогательные вещества поворцитиниба, дигоксина, розувастатина или метформина (см. IB и соответствующие вкладыши в упаковку).
• Невозможность проведения венепункции или переносимости венозного доступа.
• История употребления табачных или никотинсодержащих продуктов в течение 1 месяца до скрининга. Однако по усмотрению исследователя может быть разрешено употребление никотинсодержащих продуктов до скрининга, эквивалентное ≤ 2 сигаретам в неделю.
• Использование рецептурных лекарств (включая гормональные контрацептивы) в течение 14 дней до введения исследуемого лечения или безрецептурных лекарств/продуктов (включая витамины, минералы и фитотерапевтические/травяные/растительные препараты) в течение 7 дней после приема исследуемого лечения. Однако изредка допускается прием парацетамола, ибупрофена и поливитаминов в стандартных дозах.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью.
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать полноценному участию в исследовании, включая назначение исследуемого лечения и посещение необходимых учебных визитов; представлять значительный риск для участника; или вмешиваться в интерпретацию данных исследования.
• СКФ < 90 мл/мин/1,73 м2, по стандартной формуле сайта, при отборе. Повторное измерение может быть разрешено по усмотрению исследователя.