En studie för att bedöma effekten av Povorcitinib på digoxin, rosuvastatin och metformins farmakokinetik när det administreras oralt till friska vuxna deltagare

Inklusionskriterier:

• Förmåga att förstå och vilja att underteckna en skriftlig ICF för studien.
• I åldern 18 till 55 år, inklusive, vid tidpunkten för undertecknandet av ICF.
• BMI mellan 18,0 och 30,5 kg/m2, inklusive. Deltagare med ett BMI upp till 32,0 kg/m2 kan anmälas med sponsorns godkännande.
• Inga kliniskt signifikanta fynd vid screeningutvärderingar (t.ex. kliniska, laboratorie- och EKG-utvärderingar).
• Förmåga att svälja och behålla oral medicin.

• Viljan att undvika graviditet eller att bli far till barn baserat på kriterierna nedan:

  • Manliga deltagare med reproduktionspotential måste gå med på att vidta lämpliga försiktighetsåtgärder för att undvika att bli far till barn från screening under 90 dagar (en spermatogenescykel) efter den sista dosen av studiebehandlingen och måste avstå från att donera spermier under denna period. Tillåtna metoder för att förhindra graviditet bör kommuniceras till deltagarna och deras förståelse bekräftas.
  • Kvinnliga deltagare måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening och ett negativt uringraviditetstest vid incheckning på dag -1 och måste gå med på att vidta lämpliga försiktighetsåtgärder för att undvika graviditet från screening under 30 dagar (1 menstruationscykel) efter den sista dosen av studiebehandling och måste avstå från att donera oocyter under denna period. Tillåtna metoder för att förhindra graviditet bör kommuniceras till deltagarna och deras förståelse bekräftas.
  • Kvinnliga deltagare som inte anses vara i fertil ålder är berättigade.

Exklusions kriterier:

• Anamnes med okontrollerad eller instabil kardiovaskulär, respiratorisk, renal, gastrointestinal, endokrina, hematopoetiska, psykiatriska och/eller neurologiska sjukdomar inom 6 månader efter screening.
• Anamnes med kardiovaskulär, cerebrovaskulär, perifer vaskulär eller trombotisk sjukdom eller okontrollerad hypertoni (dvs systoliskt blodtryck > 140 mmHg eller diastoliskt blodtryck > 90 mmHg vid screening, bekräftat genom upprepade tester).
• Historik eller förekomst av kardiovaskulära symtom inklusive men inte begränsat till bröstsmärta eller tryck, hjärtklappning, oregelbunden hjärtslag, synkope (exklusive vasovagal från flebotomi), dyspné i vila eller ansträngning, yrsel, ortopné eller paroxysmal nattlig dyspné som anses vara kliniskt signifikant av utredaren.
• Vilopuls < 40 bpm eller > 100 bpm vid screening, bekräftad genom upprepad testning.
• Historik eller närvaro av ett onormalt EKG före initial dosadministrering som enligt utredarens åsikt är kliniskt signifikant (dvs ett QTcF-intervall > 450 millisekunder för män och > 470 millisekunder för kvinnor, QRS-intervall > 120 millisekunder och PR-intervall > 220 millisekunder).
• Närvaro eller historia av ett malabsorptionssyndrom (t.ex. Crohns sjukdom eller kronisk pankreatit) som kan påverka läkemedelsabsorptionen.
• Hemoglobin, WBC-antal, trombocytantal eller absolut neutrofilantal mindre än laboratorie-LLN vid screening eller incheckning, bekräftat genom upprepad testning. Hemoglobin-, WBC-, trombocyt- och neutrofilavvikelser måste också vara kliniskt signifikanta enligt utredarens åsikt för att vara uteslutande.
• Vitamin B12, folat, TSH eller bisköldkörtelhormonnivåer lägre än laboratorie-LLN vid screening som också är kliniskt signifikanta enligt utredarens åsikt.
• ALAT, AST, ALP eller totalt bilirubin > 1,25 × det laboratoriedefinierade ULN vid screening eller incheckning, bekräftat genom upprepade tester (förutom deltagare med Gilberts sjukdom, för vilka total bilirubin måste vara ≤ 2,0 × ULN).
• Historik av malignitet inom 5 år före screening, med undantag för botad basalcells- eller skivepitelcancer i huden, ductal carcinoma in situ eller Gleason 6 prostatacancer.
• Pågående eller nyligen (inom 3 månader före screening) kliniskt signifikant gastrointestinal sjukdom eller operation (inklusive kolecystektomi; exklusive blindtarmsoperation) som kan påverka läkemedelsabsorptionen.
• Eventuell större operation inom 4 veckor efter screening.
• Donation av blod till en blodbank eller deltagande i en klinisk studie (förutom ett screeningbesök) inom 4 veckor före screening (inom 2 veckor för plasmadonation).
• Blodtransfusion inom 4 månader före incheckning (Dag -1).
• Kronisk eller pågående aktiv infektionssjukdom som kräver systemisk antibiotikabehandling, svampdödande eller antiviral behandling (inkluderar latent behandlad tuberkulos).
• Positivt test för HBV, HCV eller HIV. Deltagare vars resultat är förenliga med tidigare immunisering mot eller immunitet på grund av infektion med HBV kan inkluderas efter utredarens gottfinnande.
• Mottagande av levande (inklusive försvagade) vacciner inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen eller förväntan om behov av ett sådant vaccin under studien. Obs: Icke-levande eller inaktiverade vacciner tillåts upp till 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.
• Historik av betydande alkoholanvändning inom 3 månader före screening.
• Positivt urin- eller utandningstest för etanol eller positiv urin- eller serumscreening för missbruk av droger som inte på annat sätt förklaras av tillåtna samtidiga mediciner eller kost.
• Pågående behandling, eller behandling inom 30 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av studiebehandlingen, med annan prövningsmedicin eller aktuell inskrivning i en annan prövningsläkemedelsstudie.
• Pågående behandling, eller behandling inom 30 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilken som är längre) före den första dosen av studiebehandlingen, med en inducerare eller hämmare av CYP3A4, P-gp eller BCRP (se Drug Interaction Database [2024] för förbjudna droger).
• Konsumtion av Sevilla apelsiner, grapefrukt eller grapefruktjuice, pomelo, exotiska citrusfrukter, grapefrukthybrider eller fruktjuicer inom 72 timmar före den första dosen av studiebehandlingen.
• Nuvarande användning av förbjudna läkemedel.
• Historik med någon signifikant läkemedelsallergi (såsom anafylaxi eller levertoxicitet) som prövaren bedömt som kliniskt relevant.
• Känd överkänslighet eller svår reaktion mot povorcitinib eller något hjälpämne av povorcitinib, digoxin, rosuvastatin eller metformin (se IB och tillämpliga bipacksedlar).
• Oförmåga att genomgå venpunktion eller tolerera venös åtkomst.
• Historik av tobaks- eller nikotinhaltig produktanvändning inom 1 månad före screening. Användning av nikotinhaltiga produkter före screening som motsvarar ≤ 2 cigaretter per vecka kan dock tillåtas efter utredarens beslut.
• Användning av receptbelagda läkemedel (inklusive hormonella preventivmedel) inom 14 dagar före administrering av studiebehandling eller receptfria läkemedel/produkter (inklusive vitaminer, mineraler och fytoterapeutiska/örtbaserade/växtbaserade preparat) inom 7 dagar efter administrering av studiebehandlingen. Emellertid är enstaka paracetamol, ibuprofen och standarddoserade multivitaminer tillåtna.
• Kvinnor som är gravida eller ammar.
• Alla tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle störa fullständigt deltagande i studien, inklusive administrering av studiebehandling och deltagande i erforderliga studiebesök; utgöra en betydande risk för deltagaren; eller stör tolkningen av studiedata.
• En eGFR < 90 ml/min/1,73 m2, baserat på platsens standardformel, vid screening. En upprepad mätning kan tillåtas efter utredarens gottfinnande.