Studie k posouzení účinku povorcitinibu na farmakokinetiku digoxinu, rosuvastatinu a metforminu při orálním podání zdravým dospělým účastníkům

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný ICF pro studii.
• Ve věku 18 až 55 let včetně v době podpisu ICF.
• BMI mezi 18,0 a 30,5 kg/m2 včetně. Účastníci s BMI do 32,0 kg/m2 mohou být zapsáni se souhlasem sponzora.
• Žádné klinicky významné nálezy při screeningových hodnoceních (např. klinické, laboratorní a EKG hodnocení).
• Schopnost polykat a uchovávat perorální léky.

• Ochota vyhnout se těhotenství nebo otcovství dětí na základě níže uvedených kritérií:

  • Účastníci mužského pohlaví s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s tím, že přijmou příslušná opatření, aby se vyhnuli otci dětí ze screeningu po dobu 90 dnů (cyklus spermatogeneze) po poslední dávce studijní léčby a během tohoto období se musí zdržet darování spermatu. Účastnicím by měly být sděleny povolené metody prevence těhotenství a jejich porozumění by mělo být potvrzeno.
  • Účastnice musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a negativní těhotenský test z moči při check-inu v den -1 a musí souhlasit s přijetím vhodných opatření, aby se zabránilo otěhotnění ze screeningu do 30 dnů (1 menstruační cyklus) po poslední dávce studijní léčbu a během tohoto období se musí zdržet darování oocytů. Účastnicím by měly být sděleny povolené metody prevence těhotenství a jejich porozumění by mělo být potvrzeno.
  • Zúčastněné ženy, které nejsou považovány za osoby ve fertilním věku, jsou způsobilé.

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza nekontrolovaného nebo nestabilního kardiovaskulárního, respiračního, renálního, gastrointestinálního, endokrinního, hematopoetického, psychiatrického a/nebo neurologického onemocnění během 6 měsíců od screeningu.
• Kardiovaskulární, cerebrovaskulární, periferní vaskulární nebo trombotické onemocnění nebo nekontrolovaná hypertenze v anamnéze (tj. systolický krevní tlak > 140 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 90 mmHg při screeningu, potvrzeno opakovaným testováním).
• Anamnéza nebo přítomnost kardiovaskulárních příznaků včetně, ale bez omezení na ně, bolesti nebo tlaku na hrudi, bušení srdce, nepravidelný srdeční tep, synkopa (vyjma vazovagální z flebotomie), dušnost v klidu nebo při námaze, závratě, ortopnoe nebo paroxysmální noční dušnost, která je považována za klinicky významnou vyšetřovatel.
• Klidový puls < 40 bpm nebo > 100 bpm při screeningu, potvrzený opakovaným testováním.
• Anamnéza nebo přítomnost abnormálního EKG před podáním počáteční dávky, která je podle názoru zkoušejícího klinicky významná (tj. interval QTcF > 450 milisekund u mužů a > 470 milisekund u žen, interval QRS > 120 milisekund a interval PR > 220 milisekundy).
• Přítomnost nebo anamnéza malabsorpčního syndromu (např. Crohnova choroba nebo chronická pankreatitida), který by mohl ovlivnit absorpci léku.
• Hemoglobin, počet bílých krvinek, počet krevních destiček nebo absolutní počet neutrofilů nižší než laboratorní LLN při screeningu nebo kontrole, potvrzeno opakovaným testováním. Abnormality hemoglobinu, bílých krvinek, krevních destiček a neutrofilů musí být podle názoru zkoušejícího také klinicky významné, aby byly vyloučeny.
• Hladiny vitaminu B12, folátu, TSH nebo parathormonu nižší než laboratorní LLN při screeningu, které jsou podle názoru zkoušejícího také klinicky významné.
• ALT, AST, ALP nebo celkový bilirubin > 1,25 × laboratorně stanovená ULN při screeningu nebo kontrole, potvrzené opakovaným testováním (kromě účastníků s Gilbertovou chorobou, u kterých musí být celkový bilirubin ≤ 2,0 × ULN).
• Anamnéza malignity do 5 let před screeningem, s výjimkou vyléčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, duktálního karcinomu in situ nebo karcinomu prostaty Gleason 6.
• Současné nebo nedávné (během 3 měsíců před screeningem) klinicky významné gastrointestinální onemocnění nebo chirurgický zákrok (včetně cholecystektomie; s výjimkou apendektomie), které by mohly ovlivnit absorpci léčiva.
• Jakýkoli větší chirurgický zákrok do 4 týdnů od screeningu.
• Darování krve do krevní banky nebo účast na klinické studii (kromě screeningové návštěvy) do 4 týdnů před screeningem (do 2 týdnů u darování pouze plazmy).
• Krevní transfuze do 4 měsíců před nástupem (den -1).
• Chronické nebo současné aktivní infekční onemocnění vyžadující systémovou antibiotickou, antimykotickou nebo antivirovou léčbu (zahrnuje latentně léčenou tuberkulózu).
• Pozitivní test na HBV, HCV nebo HIV. Účastníci, jejichž výsledky jsou kompatibilní s předchozí imunizací nebo imunitou v důsledku infekce HBV, mohou být zahrnuti podle uvážení zkoušejícího.
• Příjem živých (včetně atenuovaných) vakcín během 28 dnů před první dávkou studijní léčby nebo očekávání potřeby takové vakcíny během studie. Poznámka: Neživé nebo inaktivované vakcíny jsou povoleny až 2 týdny před první dávkou studijní léčby.
• Anamnéza významného užívání alkoholu do 3 měsíců před screeningem.
• Pozitivní močový nebo dechový test na etanol nebo pozitivní vyšetření moči nebo séra na zneužívání drog, které nelze jinak vysvětlit povolenými souběžnými léky nebo dietou.
• Současná léčba nebo léčba během 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studované léčby, s jinou zkoumanou medikací nebo aktuálním zařazením do jiné studie zkoumané drogy.
• Současná léčba nebo léčba během 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studijní léčby, s induktorem nebo inhibitorem CYP3A4, P-gp nebo BCRP (viz databáze lékových interakcí [2024] za zakázané drogy).
• Konzumace sevillských pomerančů, grapefruitu nebo grapefruitové šťávy, pomel, exotických citrusových plodů, hybridů grapefruitů nebo ovocných šťáv do 72 hodin před první dávkou studijní léčby.
• Současné užívání zakázaných léků.
• Anamnéza jakékoli významné alergie na léky (jako je anafylaxe nebo hepatotoxicita), kterou zkoušející považoval za klinicky relevantní.
• Známá hypersenzitivita nebo závažná reakce na povorcitinib nebo kteroukoli pomocnou látku povorcitinibu, digoxinu, rosuvastatinu nebo metforminu (viz IB a příslušné příbalové informace).
• Neschopnost podstoupit venepunkci nebo tolerovat žilní vstup.
• Anamnéza užívání tabákových výrobků nebo výrobků obsahujících nikotin do 1 měsíce před screeningem. Podle uvážení zkoušejícího však může být povoleno použití výrobků obsahujících nikotin před screeningem, které odpovídá ≤ 2 cigaretám týdně.
• Použití léků na předpis (včetně hormonální antikoncepce) během 14 dnů před podáním studijní léčby nebo léků/produktů bez předpisu (včetně vitamínů, minerálů a fytoterapeutických/rostlinných/rostlinných přípravků) do 7 dnů od podání studijní léčby. Příležitostné podávání paracetamolu, ibuprofenu a standardních dávek multivitaminů je však povoleno.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
• Jakýkoli stav, který by podle úsudku zkoušejícího narušoval plnou účast ve studii, včetně podávání studijní léčby a účasti na požadovaných studijních návštěvách; představovat významné riziko pro účastníka; nebo zasahovat do interpretace studijních dat.
• eGFR < 90 ml/min/1,73 m2, na základě standardního vzorce lokality, při screeningu. Opakované měření může být povoleno podle uvážení zkoušejícího.