Een onderzoek om het effect van povorcitinib op de farmacokinetiek van digoxine, rosuvastatine en metformine te beoordelen bij orale toediening aan gezonde volwassen deelnemers

Inclusiecriteria:

• Begrijpelijkheid en bereidheid om een ​​schriftelijke ICF voor het onderzoek te ondertekenen.
• In de leeftijd van 18 tot en met 55 jaar op het moment van ondertekening van de ICF.
• BMI tussen 18,0 en 30,5 kg/m2, inclusief. Deelnemers met een BMI tot 32,0 kg/m2 kunnen met toestemming van de sponsor worden ingeschreven.
• Geen klinisch significante bevindingen over screeningevaluaties (bijv. klinische, laboratorium- en ECG-evaluaties).
• Mogelijkheid om orale medicatie door te slikken en vast te houden.

• Bereidheid om zwangerschap of het verwekken van kinderen te vermijden op basis van de onderstaande criteria:

  • Mannelijke deelnemers met voortplantingsvermogen moeten ermee instemmen passende voorzorgsmaatregelen te nemen om te voorkomen dat kinderen gedurende 90 dagen (een spermatogenesecyclus) na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling worden gescreend en moeten zich gedurende deze periode onthouden van het doneren van sperma. Toegestane methoden om zwangerschap te voorkomen moeten aan de deelnemers worden meegedeeld en hun begrip moet worden bevestigd.
  • Vrouwelijke deelnemers moeten een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan bij de screening en een negatieve urinezwangerschapstest bij het inchecken op dag -1 en moeten ermee instemmen passende voorzorgsmaatregelen te nemen om zwangerschap te voorkomen tijdens de screening tot 30 dagen (1 menstruatiecyclus) na de laatste dosis van studiebehandeling en moet tijdens deze periode afzien van het doneren van eicellen. Toegestane methoden om zwangerschap te voorkomen moeten aan de deelnemers worden meegedeeld en hun begrip moet worden bevestigd.
  • Vrouwelijke deelnemers waarvan niet wordt aangenomen dat ze zwanger kunnen worden, komen in aanmerking.

Uitsluitingscriteria:

• Voorgeschiedenis van ongecontroleerde of onstabiele cardiovasculaire, respiratoire, renale, gastro-intestinale, endocriene, hematopoëtische, psychiatrische en/of neurologische aandoeningen binnen 6 maanden na screening.
• Voorgeschiedenis van cardiovasculaire, cerebrovasculaire, perifere vasculaire of trombotische aandoeningen of ongecontroleerde hypertensie (dwz systolische bloeddruk > 140 mmHg of diastolische bloeddruk > 90 mmHg bij screening, bevestigd door herhaald testen).
• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van cardiovasculaire symptomen, waaronder maar niet beperkt tot pijn of druk op de borst, hartkloppingen, onregelmatige hartslag, syncope (met uitzondering van vasovagale aderlatingen), kortademigheid in rust of bij inspanning, duizeligheid, orthopneu of paroxismale nachtelijke kortademigheid die door deskundigen als klinisch significant wordt beschouwd. de onderzoeker.
• Rustpuls < 40 bpm of > 100 bpm bij screening, bevestigd door herhaalde tests.
• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van een abnormaal ECG vóór toediening van de initiële dosis dat, naar de mening van de onderzoeker, klinisch significant is (dwz een QTcF-interval > 450 milliseconden voor mannen en > 470 milliseconden voor vrouwen, QRS-interval > 120 milliseconden en PR-interval > 220 milliseconden).
• Aanwezigheid of voorgeschiedenis van een malabsorptiesyndroom (bijv. de ziekte van Crohn of chronische pancreatitis) dat de absorptie van het geneesmiddel zou kunnen beïnvloeden.
• Hemoglobine, leukocytenaantal, bloedplaatjesaantal of absoluut aantal neutrofielen lager dan de laboratorium-LLN bij screening of check-in, bevestigd door herhaald testen. Afwijkingen van hemoglobine, WBC, bloedplaatjes en neutrofielen moeten naar de mening van de onderzoeker ook klinisch significant zijn om uitgesloten te zijn.
• Vitamine B12-, foliumzuur-, TSH- of parathyroïdhormoonspiegels lager dan de laboratorium-LLN bij screening die naar de mening van de onderzoeker ook klinisch significant zijn.
• ALT, AST, ALP of totaal bilirubine > 1,25 x de laboratoriumgedefinieerde ULN bij screening of check-in, bevestigd door herhaald testen (behalve deelnemers met de ziekte van Gilbert, voor wie het totale bilirubine ≤ 2,0 x ULN moet zijn).
• Voorgeschiedenis van maligniteit binnen 5 jaar vóór screening, met uitzondering van genezen basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, ductaal carcinoom in situ of Gleason 6-prostaatkanker.
• Huidige of recente (binnen 3 maanden vóór screening) klinisch significante gastro-intestinale ziekte of operatie (inclusief cholecystectomie; met uitzondering van appendectomie) die de absorptie van het geneesmiddel zou kunnen beïnvloeden.
• Elke grote operatie binnen 4 weken na screening.
• Donatie van bloed aan een bloedbank of deelname aan een klinische studie (behalve een screeningsbezoek) binnen 4 weken vóór de screening (binnen 2 weken voor donatie met alleen plasma).
• Bloedtransfusie binnen 4 maanden vóór check-in (dag -1).
• Chronische of huidige actieve infectieziekte die systemische behandeling met antibiotica, antischimmelmiddelen of antivirale middelen vereist (inclusief latente behandelde tuberculose).
• Positieve test op HBV, HCV of HIV. Deelnemers waarvan de resultaten verenigbaar zijn met eerdere immunisatie of immuniteit als gevolg van infectie met HBV, kunnen naar goeddunken van de onderzoeker worden opgenomen.
• Ontvangst van levende (inclusief verzwakte) vaccins binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of anticipatie op de noodzaak van een dergelijk vaccin tijdens het onderzoek. Opmerking: Niet-levende of geïnactiveerde vaccins zijn toegestaan ​​tot 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Geschiedenis van aanzienlijk alcoholgebruik binnen 3 maanden vóór screening.
• Positieve urine- of ademtest voor ethanol of positieve urine- of serumscreening voor misbruik van drugs die niet op andere wijze verklaard kunnen worden door toegestane gelijktijdige medicatie of dieet.
• Huidige behandeling, of behandeling binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (welke langer is) vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, met een ander onderzoeksmedicijn of huidige deelname aan een ander experimenteel onderzoek naar geneesmiddelen.
• Huidige behandeling, of behandeling binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (welke langer is) vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, met een inductor of remmer van CYP3A4, P-gp of BCRP (zie de Drug Interaction Database [2024] voor verboden drugs).
• Consumptie van Sevilla-sinaasappelen, grapefruit of grapefruitsap, pomelo's, exotische citrusvruchten, grapefruithybriden of vruchtensappen binnen 72 uur vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Actueel gebruik van verboden medicijnen.
• Voorgeschiedenis van een significante geneesmiddelallergie (zoals anafylaxie of hepatotoxiciteit) die door de onderzoeker klinisch relevant wordt geacht.
• Bekende overgevoeligheid of ernstige reactie op povorcitinib of op één van de hulpstoffen van povorcitinib, digoxine, rosuvastatine of metformine (zie de IB en de toepasselijke bijsluiters).
• Onvermogen om venapunctie te ondergaan of veneuze toegang te tolereren.
• Geschiedenis van tabaks- of nicotinebevattend productgebruik binnen 1 maand vóór screening. Het gebruik van nicotinehoudende producten voorafgaand aan de screening, dat overeenkomt met ≤ 2 sigaretten per week, kan echter naar goeddunken van de onderzoeker worden toegestaan.
• Gebruik van geneesmiddelen op recept (waaronder hormonale anticonceptiva) binnen 14 dagen vóór toediening van de onderzoeksbehandeling of niet-voorgeschreven medicijnen/producten (waaronder vitaminen, mineralen en fytotherapeutische/kruiden-/plantaardige preparaten) binnen 7 dagen na toediening van de onderzoeksbehandeling. Incidenteel zijn echter paracetamol, ibuprofen en multivitaminen in de standaarddosis toegestaan.
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Elke aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de volledige deelname aan het onderzoek zou belemmeren, inclusief het toedienen van de onderzoeksbehandeling en het bijwonen van de vereiste onderzoeksbezoeken; een aanzienlijk risico voor de deelnemer opleveren; of interfereren met de interpretatie van onderzoeksgegevens.
• Een eGFR < 90 ml/min/1,73 m2, gebaseerd op de standaardformule van de locatie, bij screening. Naar goeddunken van de onderzoeker kan een herhalingsmeting worden toegestaan.