Un estudio para evaluar el efecto de povorcitinib sobre la farmacocinética de digoxina, rosuvastatina y metformina cuando se administra por vía oral a participantes adultos sanos

Criterios de inclusión:

• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un ICF escrito para el estudio.
• Tener entre 18 y 55 años, inclusive, en el momento de la suscripción del CIF.
• IMC entre 18,0 y 30,5 kg/m2, inclusive. Los participantes con un IMC de hasta 32,0 kg/m2 podrán inscribirse con la aprobación del patrocinador.
• No hay hallazgos clínicamente significativos en las evaluaciones de detección (p. ej., evaluaciones clínicas, de laboratorio y de ECG).
• Capacidad para tragar y retener medicamentos orales.

• Voluntad de evitar el embarazo o tener hijos según los siguientes criterios:

  • Los participantes masculinos con potencial reproductivo deben aceptar tomar las precauciones adecuadas para evitar tener hijos durante la prueba de detección durante los 90 días (un ciclo de espermatogénesis) después de la última dosis del tratamiento del estudio y deben abstenerse de donar esperma durante este período. Se deben comunicar a los participantes los métodos permitidos para prevenir el embarazo y confirmar su comprensión.
  • Las participantes femeninas deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en el momento de la selección y una prueba de embarazo en orina negativa en el momento del check-in el día -1 y deben aceptar tomar las precauciones adecuadas para evitar el embarazo en la prueba de detección durante los 30 días (1 ciclo menstrual) después de la última dosis de estudiar tratamiento y deberá abstenerse de donar ovocitos durante este periodo. Se deben comunicar a los participantes los métodos permitidos para prevenir el embarazo y confirmar su comprensión.
  • Son elegibles las participantes femeninas que no se consideran en edad fértil.

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de enfermedad cardiovascular, respiratoria, renal, gastrointestinal, endocrina, hematopoyética, psiquiátrica y/o neurológica no controlada o inestable dentro de los 6 meses posteriores a la evaluación.
• Antecedentes de enfermedad cardiovascular, cerebrovascular, vascular periférica o trombótica o hipertensión no controlada (es decir, presión arterial sistólica > 140 mmHg o presión arterial diastólica > 90 mmHg en el momento de la selección, confirmada mediante pruebas repetidas).
• Antecedentes o presencia de síntomas cardiovasculares que incluyen, entre otros, dolor o presión en el pecho, palpitaciones, latidos cardíacos irregulares, síncope (excluyendo vasovagal de la flebotomía), disnea en reposo o durante el esfuerzo, aturdimiento, ortopnea o disnea paroxística nocturna que se considera clínicamente significativa por el investigador.
• Pulso en reposo < 40 lpm o > 100 lpm en el momento de la selección, confirmado mediante repetición de las pruebas.
• Historia o presencia de un ECG anormal antes de la administración de la dosis inicial que, en opinión del investigador, es clínicamente significativo (es decir, un intervalo QTcF > 450 milisegundos para hombres y > 470 milisegundos para mujeres, intervalo QRS > 120 milisegundos e intervalo PR > 220 milisegundos).
• Presencia o antecedentes de un síndrome de malabsorción (p. ej., enfermedad de Crohn o pancreatitis crónica) que podría afectar la absorción del fármaco.
• Hemoglobina, recuento de leucocitos, recuento de plaquetas o recuento absoluto de neutrófilos inferior al LIN de laboratorio en el momento de la selección o el registro, confirmado mediante pruebas repetidas. Las anomalías de hemoglobina, leucocitos, plaquetas y neutrófilos también deben ser clínicamente significativas en opinión del investigador para ser excluyentes.
• Niveles de vitamina B12, folato, TSH u hormona paratiroidea inferiores al LIN de laboratorio en el momento de la selección que también son clínicamente significativos en opinión del investigador.
• ALT, AST, ALP o bilirrubina total > 1,25 × el LSN definido por el laboratorio en el momento de la selección o el registro, confirmado mediante pruebas repetidas (excepto los participantes con enfermedad de Gilbert, para quienes la bilirrubina total debe ser ≤ 2,0 × LSN).
• Antecedentes de malignidad dentro de los 5 años anteriores a la detección, con la excepción de carcinoma de piel de células basales o de células escamosas curado, carcinoma ductal in situ o cáncer de próstata Gleason 6.
• Enfermedad o cirugía gastrointestinal clínicamente significativa actual o reciente (dentro de los 3 meses anteriores a la detección) (incluida la colecistectomía; excluida la apendicectomía) que podría afectar la absorción del fármaco.
• Cualquier cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la evaluación.
• Donación de sangre a un banco de sangre o participación en un estudio clínico (excepto una visita de selección) dentro de las 4 semanas previas a la selección (dentro de las 2 semanas para la donación de plasma únicamente).
• Transfusión de sangre dentro de los 4 meses anteriores al check-in (Día -1).
• Enfermedad infecciosa crónica o activa actual que requiere tratamiento sistémico con antibióticos, antifúngicos o antivirales (incluye tuberculosis latente tratada).
• Prueba positiva para VHB, VHC o VIH. Los participantes cuyos resultados sean compatibles con la inmunización previa o la inmunidad debida a la infección por el VHB pueden incluirse a discreción del investigador.
• Recepción de vacunas vivas (incluidas las atenuadas) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el estudio. Nota: Se permiten vacunas muertas o inactivadas hasta 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Historial de consumo significativo de alcohol dentro de los 3 meses anteriores a la evaluación.
• Prueba de orina o aliento positiva para etanol o prueba de orina o suero positiva para drogas de abuso que no se explican de otra manera por los medicamentos o la dieta concomitantes permitidos.
• Tratamiento actual, o tratamiento dentro de los 30 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, con otro medicamento en investigación o inscripción actual en otro estudio de fármaco en investigación.
• Tratamiento actual, o tratamiento dentro de los 30 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, con un inductor o inhibidor de CYP3A4, P-gp o BCRP (consulte la Base de datos de interacciones farmacológicas [2024] para drogas prohibidas).
• Consumo de naranjas de Sevilla, pomelo o jugo de pomelo, pomelos, cítricos exóticos, híbridos de pomelo o jugos de frutas dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Uso actual de medicamentos prohibidos.
• Antecedentes de cualquier alergia significativa a un fármaco (como anafilaxia o hepatotoxicidad) que el investigador considere clínicamente relevante.
• Hipersensibilidad conocida o reacción grave a povorcitinib o cualquier excipiente de povorcitinib, digoxina, rosuvastatina o metformina (consulte el IB y los prospectos correspondientes).
• Incapacidad para someterse a venopunción o tolerar el acceso venoso.
• Historial de uso de productos que contienen tabaco o nicotina dentro del mes anterior a la evaluación. Sin embargo, a discreción del investigador se puede permitir el uso de productos que contienen nicotina antes de la evaluación equivalente a ≤ 2 cigarrillos por semana.
• Uso de medicamentos recetados (incluidos anticonceptivos hormonales) dentro de los 14 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio o medicamentos/productos de venta libre (incluidas vitaminas, minerales y preparaciones fitoterapéuticas/herbarias/derivadas de plantas) dentro de los 7 días posteriores a la administración del tratamiento del estudio. Sin embargo, se permiten ocasionalmente paracetamol, ibuprofeno y multivitaminas en dosis estándar.
• Mujeres que están embarazadas o amamantando.
• Cualquier condición que, a juicio del investigador, interfiera con la participación total en el estudio, incluida la administración del tratamiento del estudio y la asistencia a las visitas requeridas del estudio; suponer un riesgo significativo para el participante; o interferir con la interpretación de los datos del estudio.
• Una TFGe < 90 ml/min/1,73 m2, según la fórmula estándar del sitio, en el momento del cribado. Se puede permitir una repetición de la medición a discreción del investigador.