En undersøgelse for at vurdere effekten af ​​Povorcitinib på Digoxin, Rosuvastatin og Metformins farmakokinetik, når det administreres oralt til raske voksne deltagere

Inklusionskriterier:

• Evne til at forstå og villighed til at underskrive en skriftlig ICF for undersøgelsen.
• I alderen 18 til 55 år, inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​ICF.
• BMI mellem 18,0 og 30,5 kg/m2 inklusive. Deltagere med et BMI på op til 32,0 kg/m2 kan tilmeldes med sponsorens godkendelse.
• Ingen klinisk signifikante fund på screeningsevalueringer (f.eks. kliniske, laboratorie- og EKG-evalueringer).
• Evne til at sluge og beholde oral medicin.

• Vilje til at undgå graviditet eller far til børn baseret på nedenstående kriterier:

  • Mandlige deltagere med reproduktionspotentiale skal acceptere at tage passende forholdsregler for at undgå at blive far til børn fra screening gennem 90 dage (en spermatogenesecyklus) efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og skal afstå fra at donere sæd i denne periode. Tilladte metoder til at forebygge graviditet bør kommunikeres til deltagerne og deres forståelse bekræftes.
  • Kvindelige deltagere skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og en negativ uringraviditetstest ved check-in på dag -1 og skal acceptere at tage passende forholdsregler for at undgå graviditet fra screening gennem 30 dage (1 menstruationscyklus) efter den sidste dosis af studiebehandling og skal undlade at donere oocytter i denne periode. Tilladte metoder til at forebygge graviditet bør kommunikeres til deltagerne og deres forståelse bekræftes.
  • Kvindelige deltagere, der ikke anses for at være i den fødedygtige alder, er berettigede.

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med ukontrolleret eller ustabil kardiovaskulær, respiratorisk, renal, gastrointestinal, endokrin, hæmatopoietisk, psykiatrisk og/eller neurologisk sygdom inden for 6 måneder efter screening.
• Anamnese med kardiovaskulær, cerebrovaskulær, perifer vaskulær eller trombotisk sygdom eller ukontrolleret hypertension (dvs. systolisk blodtryk > 140 mmHg eller diastolisk blodtryk > 90 mmHg ved screening, bekræftet ved gentagen test).
• Anamnese eller tilstedeværelse af kardiovaskulære symptomer, herunder men ikke begrænset til brystsmerter eller tryk, hjertebanken, uregelmæssig hjerterytme, synkope (undtagen vasovagal fra flebotomi), dyspnø i hvile eller ved anstrengelse, svimmelhed, ortopnø eller paroxysmal natlig dyspnø, der anses for klinisk signifikant af efterforskeren.
• Hvilepuls < 40 bpm eller > 100 bpm ved screening, bekræftet ved gentagen test.
• Anamnese eller tilstedeværelse af et unormalt EKG før indledende dosisadministration, som efter investigatorens mening er klinisk signifikant (dvs. et QTcF-interval > 450 millisekunder for mænd og > 470 millisekunder for kvinder, QRS-interval > 120 millisekunder og PR-interval > 220 millisekunder).
• Tilstedeværelse eller historie af et malabsorptionssyndrom (f.eks. Crohns sygdom eller kronisk pancreatitis), som kan påvirke lægemiddelabsorptionen.
• Hæmoglobin, WBC-tal, trombocyttal eller absolut neutrofiltal mindre end laboratorie-LLN ved screening eller check-in, bekræftet ved gentagen test. Hæmoglobin-, WBC-, blodplade- og neutrofilabnormaliteter skal også være klinisk signifikante efter investigatorens opfattelse for at være ekskluderende.
• Vitamin B12, folat, TSH eller parathyreoideahormonniveauer er lavere end laboratorie-LLN ved screening, som også er klinisk signifikante efter investigatorens mening.
• ALT, AST, ALP eller total bilirubin > 1,25 × den laboratoriedefinerede ULN ved screening eller check-in, bekræftet ved gentagen test (undtagen deltagere med Gilberts sygdom, for hvem total bilirubin skal være ≤ 2,0 × ULN).
• Anamnese med malignitet inden for 5 år før screening, med undtagelse af helbredt basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden, ductal carcinoma in situ eller Gleason 6 prostatacancer.
• Aktuel eller nylig (inden for 3 måneder før screening) klinisk signifikant gastrointestinal sygdom eller operation (inklusive kolecystektomi; undtagen blindtarmsoperation), som kan påvirke lægemiddelabsorptionen.
• Enhver større operation inden for 4 uger efter screening.
• Donation af blod til en blodbank eller deltagelse i en klinisk undersøgelse (undtagen et screeningsbesøg) inden for 4 uger før screening (inden for 2 uger for plasmadonation).
• Blodtransfusion inden for 4 måneder før check-in (Dag -1).
• Kronisk eller aktuel aktiv infektionssygdom, der kræver systemisk antibiotisk, svampedræbende eller antiviral behandling (omfatter latent behandlet tuberkulose).
• Positiv test for HBV, HCV eller HIV. Deltagere, hvis resultater er kompatible med tidligere immunisering for eller immunitet på grund af infektion med HBV, kan inkluderes efter investigators skøn.
• Modtagelse af levende (herunder svækkede) vacciner inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en sådan vaccine under undersøgelsen. Bemærk: Ikke-levende eller inaktiverede vacciner er tilladt op til 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Anamnese med betydelig alkoholbrug inden for 3 måneder før screening.
• Positiv urin- eller udåndingstest for ethanol eller positiv urin- eller serumscreening for misbrugsstoffer, der ikke på anden måde forklares med tilladt samtidig medicin eller diæt.
• Nuværende behandling eller behandling inden for 30 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, med en anden forsøgsmedicin eller aktuel optagelse i en anden lægemiddelundersøgelse.
• Nuværende behandling eller behandling inden for 30 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen med en inducer eller inhibitor af CYP3A4, P-gp eller BCRP (se lægemiddelinteraktionsdatabasen [2024] for forbudte stoffer).
• Indtagelse af Sevilla-appelsiner, grapefrugt- eller grapefrugtjuice, pomelo, eksotiske citrusfrugter, grapefrugthybrider eller frugtjuice inden for 72 timer før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Nuværende brug af forbudt medicin.
• Anamnese med enhver væsentlig lægemiddelallergi (såsom anafylaksi eller hepatotoksicitet), der vurderes klinisk relevant af investigator.
• Kendt overfølsomhed eller alvorlig reaktion på povorcitinib eller hjælpestoffer af povorcitinib, digoxin, rosuvastatin eller metformin (se IB og gældende indlægssedler).
• Manglende evne til at gennemgå venepunktur eller tolerere venøs adgang.
• Anamnese med brug af tobaks- eller nikotinholdigt produkt inden for 1 måned før screening. Dog kan brug af nikotinholdige produkter forud for screening, der svarer til ≤ 2 cigaretter om ugen, tillades efter undersøgerens skøn.
• Brug af receptpligtig medicin (inklusive hormonelle præventionsmidler) inden for 14 dage før administration af studiebehandling eller ikke-receptpligtige medicin/produkter (inklusive vitaminer, mineraler og fytoterapeutiske/urte-/plante-afledte præparater) inden for 7 dage efter administration af studiebehandling. Dog er lejlighedsvis paracetamol, ibuprofen og standarddosis multivitaminer tilladt.
• Kvinder, der er gravide eller ammer.
• Enhver tilstand, der efter investigatorens vurdering ville forstyrre fuld deltagelse i undersøgelsen, herunder administration af undersøgelsesbehandling og deltagelse i påkrævede undersøgelsesbesøg; udgøre en væsentlig risiko for deltageren; eller forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesdata.
• En eGFR < 90 ml/min/1,73 m2, baseret på stedets standardformel, ved screening. En gentagen måling kan tillades efter investigatorens skøn.