Липосомальный иринотекан, 5-фторурацил/кальция фолинат, оксалиплатин и адебрелимаб в комбинации с лучевой терапией для резектабельного или погранично резектабельного рака поджелудочной железы с факторами риска: проспективное исследовательское исследование

Критерии включения:

Пациенты должны соответствовать следующим критериям, чтобы иметь право на участие в этом исследовании:

1. Возраст от 18 до 75 лет, независимо от пола;
2. Гистологически или цитологически подтвержденный рак поджелудочной железы (происходящий из протокового эпителия поджелудочной железы), оцененный многопрофильной командой (MDT), с клиническими записями, указывающими на резектабельный или погранично резектабельный рак поджелудочной железы с факторами высокого риска. (Согласно изданию руководства CSCO 2022 года, погранично резектабельный рак поджелудочной железы определяется как: ① Контакт опухоли с воротной веной-верхней брыжеечной веной > 180°, или контакт ≤180° в сочетании с неровным контуром вены или тромбозом вены, но с возможностью полной резекции и безопасной реконструкции; контакт опухоли с нижней полой веной; ② (Для опухолей головки/крючковидного отростка поджелудочной железы) Контакт опухоли с общей печеночной артерией, но без вовлечения чревного ствола или начала левой или правой печеночных артерий, с возможностью полной резекции и безопасной реконструкции; контакт опухоли с верхней брыжеечной артерией ≤180°; контакт опухоли с вариантами артерий (например, добавочная правая печеночная артерия, замещенная правая печеночная артерия, замещенная общая печеночная артерия и т.д.). (Для опухолей тела/хвоста поджелудочной железы) Контакт опухоли с верхней брыжеечной артерией ≤180°; контакт опухоли с чревным стволом ≤180°.) (Согласно изданию руководства CSCO 2022 года, факторы высокого риска определяются как "очень высокий CA19-9, большая первичная опухоль, массивное регионарное метастазирование в лимфатические узлы, значительная потеря веса и сильная боль." В этом исследовании факторы высокого риска определяются как "CA199 > 200 Ед/мл, максимальный диаметр опухоли > 2 см, N1 или выше.")
3. Наличие по крайней мере одного измеримого очага в качестве целевого очага (в соответствии с критериями RECIST v1.1);
4. Отсутствие предшествующего противоопухолевого лечения (включая лучевую терапию, абляцию, химиотерапию, таргетную терапию, иммунотерапию и т.д.) или терапии исследуемыми препаратами;
5. Общее состояние по шкале ECOG: 0-1;
6. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев;
7. Адекватная функция основных органов, определяемая как соответствие следующим критериям (без переливания продуктов крови или введения гемопоэтических факторов роста в течение 14 дней до рандомизации):

(1) Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 10⁹/л; тромбоциты ≥ 80 × 10⁹/л; гемоглобин ≥ 9 г/дл; сывороточный альбумин ≥ 3 г/дл; (2) Общий билирубин ≤ 1,5 × верхней границы нормы (ВГН) (при обструкции желчных путей разрешено дренирование желчных путей); аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 × ВГН (для пациентов с метастазами в печени допускается до ≤ 5 × ВГН); (3) Сывороточный креатинин ≤ 1,5 × ВГН, и клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин; (4) Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН (пациенты, получающие стабильные дозы антикоагулянтной терапии, такой как низкомолекулярный гепарин или варфарин, с МНО в терапевтическом диапазоне антикоагулянта, имеют право на скрининг); (5) Электрокардиограмма: QTcF ≤ 450 мс (мужчины), ≤ 470 мс (женщины); (6) Эхокардиограмма: Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%; 8. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке в течение 3 дней до рандомизации и согласиться использовать соответствующий метод контрацепции во время исследования и в течение 6 месяцев после окончания лечения. Для мужчин они должны быть хирургически стерильны или согласиться использовать соответствующий метод контрацепции во время исследования и в течение 3 месяцев после окончания лечения; 9. Субъект добровольно соглашается участвовать в этом исследовании и предоставляет письменное информированное согласие.

Критерии исключения:

Пациенты с любым из следующих критериев не имеют права на участие в этом исследовании:

1. Рак поджелудочной железы, происходящий из непротокового эпителия поджелудочной железы, включая нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, ацинарноклеточную карциному поджелудочной железы, панкреатобластому и солидно-псевдопапиллярные новообразования;
2. Пациенты с известными метастазами в центральной нервной системе;
3. Выраженная дисфункция желудочно-кишечного тракта (например, кровотечение, непроходимость; воспаление выше 2 степени; диарея выше 1 степени);
4. Наличие выпотов в третьем пространстве (кроме асцита), которые не могут достичь стабильного состояния в течение 2 недель до рандомизации (например, большой плевральный выпот, требующий вмешательства после удаления дренажа);
5. Клинически симптоматический асцит, требующий парацентеза или дренирования, или пациенты, которым проводилось дренирование асцита в течение последних 3 месяцев (исключение составляют пациенты с минимальным асцитом, обнаруживаемым только при визуализации и контролируемым без клинических симптомов);
6. Известное интерстициальное заболевание легких, за исключением интерстициальных изменений, обнаруженных только при визуализации;
7. Известная периферическая нейропатия (CTCAE ≥ 3 степени);
8. Известный дефицит или низкая активность дигидропиримидиндегидрогеназы;
9. Тяжелая инфекция в течение 4 недель до включения (CTCAE > 2 степени), такая как тяжелая пневмония, требующая госпитализации, бактериемия или инфекционные осложнения; наличие признаков и симптомов инфекции в течение 2 недель до рандомизации, требующих внутривенной антибактериальной терапии (за исключением профилактического использования антибиотиков);

10. Получение любого из следующих видов лечения:

    • Использование сильных ингибиторов/индукторов CYP3A4, CYP2C8 или сильных ингибиторов UGT1A1 в течение 2 недель до включения;
    • Лучевая терапия в течение 2 недель до включения;
    • Крупная хирургическая операция (например, торакотомия, лапаротомия) в течение 4 недель до включения;
    • Терапия другими исследуемыми препаратами в течение 4 недель до включения, если только это не было наблюдательное (неинтервенционное) клиническое исследование или наблюдение интервенционного клинического исследования;
11. Нарушение функции свертывания крови, склонность к кровотечениям или продолжающаяся тромболитическая или антикоагулянтная терапия. Разрешается профилактическое использование низких доз аспирина (≤100 мг/день) и низкомолекулярного гепарина (например, эноксапарин 40 мг/день или эквивалентные дозы других низкомолекулярных гепаринов);
12. Неконтролируемые сердечные клинические симптомы или заболевания, такие как: (1) Сердечная недостаточность NYHA 2 класса или выше; (2) нестабильная стенокардия; (3) инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев; (4) клинически значимые наджелудочковые или желудочковые аритмии, требующие лечения или вмешательства;
13. Анамнез злокачественных новообразований, кроме рака поджелудочной железы, в течение 5 лет до включения, за исключением адекватно пролеченного рака шейки матки in situ, базальноклеточного рака или плоскоклеточного рака кожи;
14. Известная гиперчувствительность к липосомальному иринотекану, другим липосомальным продуктам, оксалиплатину, 5-ФУ, кальция фолинату, ададелимабу или любому компоненту вышеуказанных продуктов;
15. Известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) или ВИЧ-положительный статус, активная сифилитическая инфекция;
16. Анамнез определенных неврологических или психических расстройств, включая эпилепсию или деменцию;
17. По мнению исследователя, у субъекта есть другие факторы, которые могут привести к вынужденному прекращению исследования, такие как несоблюдение протокола, сопутствующее лечение, необходимое для других тяжелых заболеваний (включая психические заболевания), клинически значимые лабораторные отклонения, семейные или социальные факторы, которые могут повлиять на безопасность субъекта или сбор данных исследования и т.д.