Irinotecan liposomiale, 5-fluorouracile/calcio folinato, oxaliplatino e adebrelimab in combinazione con radioterapia per il tumore del pancreas resecabile o borderline resecabile con fattori di rischio: uno studio prospettico esplorativo

Criteri di inclusione:

I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri per essere idonei all'arruolamento in questo studio:

1. Età da 18 a 75 anni, indipendentemente dal genere;
2. Carcinoma pancreatico confermato istologicamente o citologicamente (originato dall'epitelio duttale pancreatico), valutato da un team multidisciplinare (MDT), con documentazione clinica che indica carcinoma pancreatico resecabile o borderline resecabile con fattori di alto rischio. (Secondo l'edizione 2022 delle linee guida CSCO, il carcinoma pancreatico borderline resecabile è definito come: ① Contatto del tumore con la vena porta-vena mesenterica superiore > 180°, o contatto ≤180° combinato con contorno venoso irregolare o trombosi venosa, ma con possibilità di resezione completa e ricostruzione sicura; contatto del tumore con la vena cava inferiore; ② (Per tumori della testa/processo uncinato del pancreas) Contatto del tumore con l'arteria epatica comune, ma senza coinvolgimento dell'arteria celiaca o dell'origine delle arterie epatiche destra o sinistra, con possibilità di resezione completa e ricostruzione sicura; contatto del tumore con l'arteria mesenterica superiore ≤180°; contatto del tumore con arterie varianti (es. arteria epatica destra accessoria, arteria epatica destra sostituita, arteria epatica comune sostituita, ecc.). (Per tumori del corpo/coda del pancreas) Contatto del tumore con l'arteria mesenterica superiore ≤180°; contatto del tumore con l'arteria celiaca ≤180°.) (Secondo l'edizione 2022 delle linee guida CSCO, i fattori di alto rischio sono definiti come "CA19-9 molto elevato, tumore primario di grandi dimensioni, metastasi linfonodali regionali massive, significativa perdita di peso e dolore severo." In questo studio, i fattori di alto rischio sono definiti come "CA199 > 200 U/mL, diametro massimo del tumore > 2 cm, N1 o superiore.")
3. Presenza di almeno una lesione misurabile come lesione bersaglio (secondo i criteri RECIST v1.1);
4. Nessun precedente trattamento antitumorale (inclusi radioterapia, ablazione, chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia, ecc.) o terapia con farmaci sperimentali;
5. Stato di performance ECOG: 0-1;
6. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi;
7. Funzione adeguata degli organi principali, definita come soddisfacimento dei seguenti criteri (senza trasfusione di emoderivati o somministrazione di fattori di crescita ematopoietici entro 14 giorni prima della randomizzazione):

(1) Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 10⁹/L; piastrine ≥ 80 × 10⁹/L; emoglobina ≥ 9 g/dL; albumina sierica ≥ 3 g/dL; (2) Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore del normale (ULN) (è consentito il drenaggio biliare per ostruzione biliare); alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 × ULN (per pazienti con metastasi epatiche, è consentito fino a ≤ 5 × ULN); (3) Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN, e clearance della creatinina ≥ 60 mL/min; (4) Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 × ULN e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 × ULN (pazienti in terapia anticoagulante a dosi stabili, come eparina a basso peso molecolare o warfarin, con INR entro l'intervallo terapeutico dell'anticoagulante, sono idonei allo screening); (5) Elettrocardiogramma: QTcF ≤ 450 ms (maschio), ≤ 470 ms (femmina); (6) Ecocardiogramma: Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%; 8. Donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sierico negativo entro 3 giorni prima della randomizzazione e acconsentire a utilizzare un metodo contraccettivo appropriato durante lo studio e per 6 mesi dopo la fine del trattamento. Per gli uomini, dovrebbero essere chirurgicamente sterili o acconsentire a utilizzare un metodo contraccettivo appropriato durante lo studio e per 3 mesi dopo la fine del trattamento; 9. Il soggetto acconsente volontariamente a partecipare a questo studio e fornisce il consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

I pazienti con uno qualsiasi dei seguenti criteri non sono idonei all'arruolamento in questo studio:

1. Carcinoma pancreatico originato da epitelio non duttale del pancreas, inclusi tumori neuroendocrini pancreatici, carcinoma a cellule acinose del pancreas, pancreatoblastoma e neoplasie solide-pseudopapillari;
2. Pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale note;
3. Disfunzione gastrointestinale severa (es. sanguinamento, ostruzione; infiammazione superiore a Grado 2; diarrea superiore a Grado 1);
4. Presenza di versamenti di terzo spazio (diversi dall'ascite) che non possono raggiungere uno stato stabile entro 2 settimane prima della randomizzazione (es. grande versamento pleurico che richiede intervento dopo rimozione del drenaggio);
5. Ascite clinicamente sintomatica che richiede paracentesi o drenaggio, o pazienti che hanno subito drenaggio dell'ascite negli ultimi 3 mesi (eccezioni includono quelli con ascite minima rilevabile solo all'imaging e controllabile senza sintomi clinici);
6. Malattia polmonare interstiziale nota, esclusi cambiamenti interstiziali rilevati solo all'imaging;
7. Neuropatia periferica nota (CTCAE ≥ Grado 3);
8. Carenza nota o bassa attività di diidropirimidina deidrogenasi;
9. Infezione severa entro 4 settimane prima dell'arruolamento (CTCAE > Grado 2), come polmonite severa che richiede ospedalizzazione, batteriemia, o complicanze infettive; presenza di segni e sintomi di infezione entro 2 settimane prima della randomizzazione che richiedono terapia antibiotica endovenosa (escluso uso profilattico di antibiotici);

10. Ricezione di uno qualsiasi dei seguenti trattamenti:

    • Uso di inibitori/induttori forti di CYP3A4, CYP2C8, o inibitori forti di UGT1A1 entro 2 settimane prima dell'arruolamento;
    • Radioterapia entro 2 settimane prima dell'arruolamento;
    • Chirurgia maggiore (es. toracotomia, laparotomia) entro 4 settimane prima dell'arruolamento;
    • Altra terapia con farmaci sperimentali entro 4 settimane prima dell'arruolamento, a meno che non fosse uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o follow-up di uno studio clinico interventistico;
11. Funzione coagulativa anormale, tendenza al sanguinamento, o terapia trombolitica o anticoagulante in corso. Sono consentiti aspirina a basso dosaggio (≤100 mg/giorno) ed eparina a basso peso molecolare (es. enoxaparina 40 mg/giorno o dosi equivalenti di altre eparine a basso peso molecolare) per uso profilattico;
12. Sintomi o malattie cardiache non controllati, come: (1) Insufficienza cardiaca di classe NYHA 2 o superiore; (2) angina instabile; (3) infarto miocardico negli ultimi 6 mesi; (4) aritmie sopraventricolari o ventricolari clinicamente significative che richiedono trattamento o intervento;
13. Storia di neoplasie maligne diverse dal carcinoma pancreatico entro 5 anni prima dell'arruolamento, ad eccezione di carcinoma cervicale in situ, carcinoma a cellule basali, o carcinoma a cellule squamose della pelle adeguatamente trattati;
14. Ipersensibilità nota a irinotecano liposomiale, altri prodotti liposomiali, oxaliplatino, 5-FU, calcio leucovorin, adadelimab, o qualsiasi componente dei suddetti prodotti;
15. Sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) nota o stato HIV-positivo, infezione attiva da sifilide;
16. Storia di disturbi neurologici o psichiatrici definiti, inclusi epilessia o demenza;
17. Come giudicato dallo sperimentatore, il soggetto ha altri fattori che possono portare all'interruzione forzata dello studio, come mancata aderenza al protocollo, trattamento concomitante richiesto per altre malattie severe (inclusi disturbi psichiatrici), anomalie di laboratorio clinicamente significative, fattori familiari o sociali che possono influenzare la sicurezza del soggetto o la raccolta dei dati dello studio, ecc.