Irinotecano Lipossomal, 5-fluorouracil/Folinato de Cálcio, Oxaliplatina e Adebrelimab em Combinação com Radioterapia para Cancro Pancreático Ressecável ou Limítrofe Ressecável com Fatores de Risco: Um Estudo Exploratório Prospectivo

Critérios de Inclusão:

Os doentes devem cumprir os seguintes critérios para serem elegíveis para inscrição neste estudo:

1. Idade entre 18 e 75 anos, independentemente do género;
2. Cancro pancreático confirmado histológica ou citologicamente (originário do epitélio ductal pancreático), avaliado por uma equipa multidisciplinar (EMD), com registos clínicos que indiquem cancro pancreático ressecável ou borderline ressecável com fatores de alto risco. (De acordo com a edição de 2022 das diretrizes da CSCO, o cancro pancreático borderline ressecável é definido como: ① Contacto do tumor com a veia porta-veia mesentérica superior > 180°, ou contacto ≤180° combinado com contorno venoso irregular ou trombose venosa, mas com possibilidade de ressecção completa e reconstrução segura; contacto do tumor com a veia cava inferior; ② (Para tumores da cabeça/processo uncinado do pâncreas) Contacto do tumor com a artéria hepática comum, mas sem envolvimento da artéria celíaca ou da origem das artérias hepáticas esquerda ou direita, com possibilidade de ressecção completa e reconstrução segura; contacto do tumor com a artéria mesentérica superior ≤180°; contacto do tumor com artérias variantes (ex., artéria hepática direita acessória, artéria hepática direita substituída, artéria hepática comum substituída, etc.). (Para tumores do corpo/cauda do pâncreas) Contacto do tumor com a artéria mesentérica superior ≤180°; contacto do tumor com a artéria celíaca ≤180°.) (De acordo com a edição de 2022 das diretrizes da CSCO, os fatores de alto risco são definidos como "CA19-9 muito elevado, tumor primário grande, metástase linfonodal regional massiva, perda de peso significativa e dor intensa." Neste estudo, os fatores de alto risco são definidos como "CA199 > 200 U/mL, diâmetro máximo do tumor > 2 cm, N1 ou superior.")
3. Presença de pelo menos uma lesão mensurável como lesão-alvo (de acordo com os critérios RECIST v1.1);
4. Sem tratamento anti-tumoral prévio (incluindo radioterapia, ablação, quimioterapia, terapia dirigida, imunoterapia, etc.) ou terapia com medicamentos experimentais;
5. Estado de desempenho ECOG: 0-1;
6. Expectativa de vida de ≥ 3 meses;
7. Função adequada dos órgãos principais, definida como cumprir os seguintes critérios (sem transfusão de hemoderivados ou administração de fatores de crescimento hematopoiético nos 14 dias anteriores à randomização):

(1) Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 × 10⁹/L; plaquetas ≥ 80 × 10⁹/L; hemoglobina ≥ 9 g/dL; albumina sérica ≥ 3 g/dL; (2) Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN) (é permitida drenagem biliar para obstrução biliar); alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 × LSN (para doentes com metástase hepática, é permitido até ≤ 5 × LSN); (3) Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN, e depuração de creatinina ≥ 60 mL/min; (4) Razão Normalizada Internacional (RNI) ≤ 1,5 × LSN e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN (doentes em doses estáveis de terapia anticoagulante, como heparina de baixo peso molecular ou varfarina, com RNI dentro do intervalo terapêutico do anticoagulante, são elegíveis para triagem); (5) Eletrocardiograma: QTcF ≤ 450 ms (masculino), ≤ 470 ms (feminino); (6) Ecocardiograma: Fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) ≥ 50%; 8. Mulheres com potencial de procriação devem ter um teste de gravidez sérico negativo nos 3 dias anteriores à randomização e concordar em usar um método anticoncecional apropriado durante o estudo e durante 6 meses após o fim do tratamento. Para homens, devem ser cirurgicamente estéreis ou concordar em usar um método anticoncecional apropriado durante o estudo e durante 3 meses após o fim do tratamento; 9. O sujeito concorda voluntariamente em participar neste estudo e fornece consentimento informado por escrito.

Critérios de Exclusão:

Doentes com qualquer um dos seguintes critérios não são elegíveis para inscrição neste estudo:

1. Cancro pancreático originário de epitélio não ductal do pâncreas, incluindo tumores neuroendócrinos pancreáticos, carcinoma de células acinares pancreáticas, pancreatoblastoma e neoplasias sólido-pseudopapilares;
2. Doentes com metástase conhecida do sistema nervoso central;
3. Disfunção gastrointestinal grave (ex., hemorragia, obstrução; inflamação superior ao Grau 2; diarreia superior ao Grau 1);
4. Presença de efusões de terceiro espaço (para além de ascite) que não consigam atingir um estado estável nas 2 semanas anteriores à randomização (ex., derrame pleural grande que necessite de intervenção após remoção da drenagem);
5. Ascite clinicamente sintomática que necessite de paracentese ou drenagem, ou doentes que tenham sido submetidos a drenagem de ascite nos últimos 3 meses (exceções incluem aqueles com ascite mínima detetável apenas por imagem e controlável sem sintomas clínicos);
6. Doença pulmonar intersticial conhecida, excluindo alterações intersticiais detetadas apenas por imagem;
7. Neuropatia periférica conhecida (CTCAE ≥ Grau 3);
8. Deficiência conhecida ou baixa atividade de di-hidropirimidina desidrogenase;
9. Infeção grave nas 4 semanas anteriores à inscrição (CTCAE > Grau 2), como pneumonia grave que necessite de hospitalização, bacteriemia ou complicações infeciosas; presença de sinais e sintomas de infeção nas 2 semanas anteriores à randomização que necessitem de terapia antibiótica intravenosa (excluindo uso profilático de antibióticos);

10. Receção de qualquer um dos seguintes tratamentos:

    • Uso de inibidores/indutores fortes de CYP3A4, CYP2C8 ou inibidores fortes de UGT1A1 nas 2 semanas anteriores à inscrição;
    • Radioterapia nas 2 semanas anteriores à inscrição;
    • Cirurgia maior (ex., toracotomia, laparotomia) nas 4 semanas anteriores à inscrição;
    • Outra terapia com medicamentos experimentais nas 4 semanas anteriores à inscrição, a menos que tenha sido um estudo clínico observacional (não intervencionista) ou seguimento de um estudo clínico intervencionista;
11. Função de coagulação anormal, tendência para hemorragia ou terapia trombolítica ou anticoagulante em curso. Aspirina em baixa dose (≤100 mg/dia) e heparina de baixo peso molecular (ex., enoxaparina 40 mg/dia ou doses equivalentes de outras heparinas de baixo peso molecular) para uso profilático são permitidas;
12. Sintomas ou doenças cardíacas não controlados, como: (1) Insuficiência cardíaca NYHA Classe 2 ou superior; (2) angina instável; (3) enfarte do miocárdio nos últimos 6 meses; (4) arritmias supraventriculares ou ventriculares clinicamente significativas que necessitem de tratamento ou intervenção;
13. Histórico de outras neoplasias malignas para além do cancro pancreático nos 5 anos anteriores à inscrição, com exceção de carcinoma cervical in situ adequadamente tratado, carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular da pele;
14. Hipersensibilidade conhecida ao irinotecano lipossómico, outros produtos lipossómicos, oxaliplatina, 5-FU, cálcio folínico, adadelimabe ou qualquer componente dos produtos acima mencionados;
15. Síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA) conhecida ou estado VIH-positivo, infeção ativa por sífilis;
16. Histórico de distúrbios neurológicos ou psiquiátricos definidos, incluindo epilepsia ou demência;
17. Na opinião do investigador, o sujeito tem outros fatores que possam levar à interrupção forçada do estudo, como não cumprimento do protocolo, tratamento concomitante necessário para outras doenças graves (incluindo doenças psiquiátricas), anomalias laboratoriais clinicamente significativas, fatores familiares ou sociais que possam afetar a segurança do sujeito ou a recolha de dados do ensaio, etc.