Cellsignalering och motstånd mot oxidativ stress: effekter av åldrande och träning

Hög ålder ökar avsevärt risken för en mängd sjukdomar inklusive hjärt-kärlsjukdom, typ 2-diabetes, Alzheimers sjukdom och cancer. En viktig faktor som verkar ligga bakom denna ökade risk med åldern är minskad förmåga att motstå oxidativ skada eller oxidativ stress. Att bibehålla eller öka förmågan att motstå oxidativ stress verkar därför vara avgörande för att förebygga åldersrelaterad sjukdom och främja framgångsrikt åldrande. En potentiell orsak till det lägre motståndet mot oxidativ stress med åldern är en gradvis förändring i redoxtillståndet mot en mer oxiderad cellulär miljö som potentiellt kan störa cellsignaleringen. Nukleär erytroid-2-p45-relaterad faktor-2 (Nrf2) är huvudregulatorn för antioxidantförsvar. Nrf2 driver uttrycket av en mängd gener involverade i cellulär avgiftning och antioxidantförsvar. Det finns starka bevis från djurstudier att Nrf2-signalering minskar med åldrandet och åtminstone delvis kan återställas med måttlig träning, men gapet i nuvarande kunskap är om dessa data faktiskt översätts till människor. Denna studie kommer att testa följande hypoteser hos unga och äldre män och kvinnor: i) åldrande är associerat med nedsatt Nrf2-signalering som svar på akut träning och ii) måttlig träning kommer att förbättra Nrf2-signaleringen hos äldre, inaktiva individer, och detta kommer att öka deras motståndskraft mot oxidativ stress. Dessa hypoteser kommer att testas genom att jämföra 25 unga (18-28 år) och 25 äldre (≥60y) inaktiva individer före och efter en 8-veckors träningsintervention (n=15 per åldersgrupp) och i jämförelse med icke-tränar åldersmatchade kontrollgrupper (n=10 per åldersgrupp). Nrf2-signalering kommer att mätas i perifera mononukleära blodceller (PBMC) som svar på akut träning och kommer att inkludera genuttryck (NRF2, NQO1, HO1, GCLC), proteinöverflöd (NRF2, KEAP1, NQO1, HO1, GCLC) och Nrf2-ARE bindningsförmåga. Resistens mot oxidativ stress kommer att mätas genom plasma F2-isoprostan-svar på underarmsischemi/reperfusion. Resultaten kommer att öka förståelsen för mekanismerna för minskad stresstålighet med åldrande och plasticiteten hos dessa vägar. Detta kommer att avgöra om inriktning på Nrf2-signalering kommer att vara effektivt för att förebygga eller behandla dessa åldersrelaterade förändringar som har en enorm folkhälsoeffekt på grund av potentialen att sänka sjukdomsrisken och medicinska kostnader. En ytterligare betydelse för detta projekt är att skapa möjligheter för studenter och doktorander att bli involverade i forskning, ett viktigt syfte med programmet Academic Research Enhancement Award (AREA) och ett uppdrag för Northern Arizona University.