Temozolomid eller Selumetinib vid behandling av patienter med metastaserande melanom i ögat

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha metastaserande histologiskt eller cytologiskt bekräftat uvealt melanom; om histologisk eller cytologisk bekräftelse av det primära inte är tillgänglig, kan bekräftelse av den primära diagnosen uvealt melanom av den behandlande utredaren erhållas kliniskt, enligt standardpraxis för uvealt melanom; patologisk bekräftelse av diagnos kommer att utföras på Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) eller på en deltagande plats
• Patienter måste ha mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) som >= 20 mm med konventionella tekniker eller som >= 10 mm med spiraldatortomografi (CT) skanna
• Förväntad livslängd på mer än 3 månader
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1
• Leukocyter >= 3 000/mcL
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 500/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL (kräver inte transfusioner under de senaste 2 veckorna)
• Totalt bilirubin =< 1,5 gånger övre normalgräns; Obs: patienter med hyperbilirubinemi som är kliniskt överensstämmande med en ärftlig störning av bilirubinmetabolismen (t.ex. Gilberts syndrom) kommer att vara berättigade efter bedömning av den behandlande läkaren och/eller huvudutredaren
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxalättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 gånger övre normalgräns för patienter utan samtidiga levermetastaser
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 5 X institutionell ULN för patienter med samtidiga levermetastaser
• Kreatinin =< 1,5 mg/dL
• Tumör Gnaq- och Gna11-status måste bestämmas på alla patienter som använder en Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) godkänd analys; om initial CLIA-testning utförs lokalt måste patienterna samtycka till att tillhandahålla ett tumörblock eller ofärgade objektglas till MSKCC för central granskning av Gnaq- och Gna11-status; denna centrala granskning kan utföras retrospektivt och kommer inte att fördröja patientbehandlingen i studien
• Patienterna måste gå med på att tillhandahålla alla avbildningsstudier för central röntgengenomgång; denna centrala röntgengenomgång kan utföras retrospektivt och kommer inte att användas för beslutsfattande för patienter i studien
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

• Kvalificering för registrering i varje kohort beror på tumörens Gnaq/Gna11-status och tidigare behandling enligt följande:

  • Kohort 1: ingen tidigare TMZ eller DTIC; mutant Gnaq/Gna11-status
  • Kohort 2: ingen tidigare TMZ eller DTIC; vildtyps Gnaq/Gna11-status
  • Kohort 3: mottagit tidigare TMZ eller DTIC; mutant eller vildtyp Gnaq/Gna11-status
• Alla ansträngningar måste göras för att undvika administrering av läkemedel som är hämmare eller inducerare av cytokrom P450 1A2 (CYP1A2) och CYP3A4

Exklusions kriterier:

• Patienter kan ha haft hur många tidigare terapier som helst, men de kan inte tidigare ha behandlats med en mitogenaktiverad proteinkinaskinashämmare (MEK); minst 3 veckor måste ha förflutit sedan den sista dosen av systemisk terapi; minst 6 veckor måste ha förflutit om den sista kuren inkluderade karmustin (BCNU), mitomycin C eller en anti-CTLA4-antikropp; Patienter måste ha upplevt sjukdomsprogression under sin tidigare behandling enligt den behandlande utredaren
• Patienter kanske inte får några andra undersökningsmedel
• Patienter med aktiva eller obehandlade hjärnmetastaser; behandlade hjärnmetastaser måste ha varit stabila i minst 2 månader
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som TMZ eller DTIC eller AZD6244
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion eller blödning, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, instabil hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Gravida kvinnor är exkluderade från denna studie; Amning ska avbrytas om mamman behandlas med AZD6244
• Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet; kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest före inträde; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare; Observera att tillverkaren av AZD6244 rekommenderar att adekvat preventivmedel för manliga patienter ska användas under 16 veckor efter sista dosen på grund av spermiernas livscykel
• Kända humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade; patienter med kompenserad HIV, med adekvat kluster av differentiering (CD)4+ T-cellstal och som inte behöver antiretroviral medicinering kommer att tillåtas
• Patienter som tar vitamin E-tillskott under studietiden
• Ingen samtidig kemoterapi mot cancer eller andra systemiska läkemedel; palliativ strålbehandling kommer att tillåtas så länge som patienten uppfyller alla andra behörighetskriterier
• Refraktärt illamående och kräkningar, kroniska gastrointestinala sjukdomar (t. inflammatorisk tarmsjukdom), eller betydande tarmresektion som skulle förhindra adekvat absorption
• Patienter med korrigerat QT (QTc)-intervall > 450 msek eller andra faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller arytmiska händelser (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, familjehistoria med långt QT-intervallsyndrom) inklusive hjärtsvikt som uppfyller New York Heart Association ( NYHA) klass III och IV definitioner är undantagna
• Alla ansträngningar måste göras för att undvika användning av en samtidig medicinering som kan förlänga QTc-intervallet när du får AZD6244; om patienten inte kan avbryta mediciner som förlänger QTc-intervallet medan han får AZD6244, bör noggrann hjärtövervakning utföras