Säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik och farmakodynamikstudie av PF-04447943, administrerad tillsammans med och utan hydroxiurea, hos patienter med stabil sicklecellssjukdom

Inklusionskriterier:

• Manliga och kvinnliga försökspersoner med en bekräftad diagnos av sicklecellssjukdom (HbSS eller HBS-β0 talassemi) mellan 18 och 65 år, inklusive
• Försökspersoner som behandlas med hydroxiurea måste ha en stabil dos i minst 8 veckor, med avsikten att förbli på samma dos av hydroxiurea under hela den kliniska prövningen inklusive den protokollspecificerade uppföljningsperioden. Försökspersoner som inte behandlas med hydroxiurea bör inte planera att påbörja behandling under studieperioden.
• Body Mass Index (BMI) på 17,5 till 35 kg/m2; och en total kroppsvikt >40 kg (88 lbs

Exklusions kriterier:

• Historik om en nyligen genomförd större operation, inom 3 månader efter baslinjebesöket.
• Allvarlig infektion (kräver sjukhusvistelse eller parenteral antibiotika) inom 1 månad efter studiebesöket.
• Historik av cerebrovaskulär olycka eller krampanfall.
• Försökspersoner med en historia av kliniskt signifikanta ortostatiska blodtrycksförändringar (BP) eller kliniskt signifikanta ortostatiska symtom.
• Känd tidigare diagnos av akut hepatit av någon etiologi Hepatit B eller C eller humant immunbristvirus (HIV) infektion.
• Historik av alla maligniteter utom för försökspersoner som hade en basal eller skivepitelcancer som har behandlats och helt försvunnit i minst 5 år.
• Historik eller tecken på hjärtsjukdom inklusive: hjärtinfarkt, hjärtarytmi
• Systemisk terapi med något av följande läkemedel som är starka eller måttliga CYP3A4-hämmare inom 7 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilken som är längre) eller CYP3A-inducerare inom 28 dagar före den första dosen av prövningsläkemedlet, eller under prövningen.
• Användning av PDE5-hämmare inom 7 dagar före den första dosen av prövningsläkemedlet, eller när som helst under prövningen.
• Kreatininclearance <30ml/min.
• Hemoglobinnivå <6 gm/dL.
• Alanintransaminas (ALT/SGPT) och aspartataminotransferas (AST/SGOT) >2x övre normalgräns, (baserat på kliniklaboratoriets normalintervall).
• Alla tillstånd som kan påverka läkemedelsabsorptionen (t.ex. gastrektomi).
• En positiv urindrogscreening för olaglig drog.
• Historik med regelbunden alkoholkonsumtion överstigande 14 drinkar/vecka för kvinnor eller 21 drinkar/vecka för män (1 drink = 5 ounces (150 ml) vin eller 12 ounces (360 ml) öl eller 1,5 ounces (45 ml) starksprit ) inom 6 månader efter screening.
• Behandling med ett prövningsläkemedel inom 2 månader (eller enligt lokalt behov, beroende på vilket som är längst) eller 5 halveringstider före den första dosen av studieläkemedlet.
• 12-avlednings-EKG som visar QTc >450 eller ett QRS-intervall >120 msek ms vid screening.
• Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av prövningsprodukter eller kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra försökspersonen olämplig för inträde in i denna studie.

• En familjehistoria med långt QT-syndrom och/eller EKG-avvikelser vid screening eller randomisering, inklusive de som anges nedan:

  • Försökspersoner med pre-randomiseringsbevis på QTcF-förlängning (definierad som >450 ms) vid screening eller baslinje är inte kvalificerade för randomisering.
  • Övervägande hjärtrytm annan än normal sinusrytm, t.ex. förmaksflimmer, förmaksfladder, supraventrikulär takykardi.
  • Atrioventrikulär (AV) blockering större än första graden.
• Användning av samtidig medicinering som förlänger QT/QTc-intervallet
• Gravida kvinnor och ammande kvinnor och kvinnor i fertil ålder; manliga och kvinnliga försökspersoner i fertil ålder som är ovilliga eller oförmögna att använda högeffektiva preventivmetoder som beskrivs i detta protokoll under hela studien och i minst 30 dagar efter den sista dosen av prövningsprodukten.
• Försökspersoner som saknar förmågan att ge sitt samtycke.