Studie bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky PF-04447943, souběžně podávaného s hydroxymočovinou a bez ní, u pacientů se stabilní srpkovitou anémií

Kritéria pro zařazení:

• Muži a ženy s potvrzenou diagnózou srpkovité anémie (HbSS nebo HBS-β0 talasémie) ve věku od 18 do 65 let včetně
• Subjekty, které jsou léčeny hydroxymočovinou, musí být na stabilní dávce po dobu alespoň 8 týdnů, se záměrem zůstat na stejné dávce hydroxymočoviny po celou dobu klinického hodnocení včetně období sledování specifikovaného protokolem. Subjekty, které nejsou léčeny hydroxymočovinou, by neměly plánovat zahájení léčby během období studie.
• Index tělesné hmotnosti (BMI) 17,5 až 35 kg/m2; a celková tělesná hmotnost > 40 kg (88 liber

Kritéria vyloučení:

• Nedávná velká operace v anamnéze do 3 měsíců od základní návštěvy.
• Závažná infekce (vyžadující hospitalizaci nebo parenterální antibiotika) do 1 měsíce od výchozí návštěvy.
• Cévní mozková příhoda nebo záchvatová porucha v anamnéze.
• Subjekty s anamnézou klinicky významných změn ortostatického krevního tlaku (BP) nebo klinicky významnými ortostatickými příznaky.
• Známá předchozí diagnóza akutní hepatitidy jakékoli etiologie Hepatitida B nebo C nebo infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• Anamnéza jakékoli malignity s výjimkou subjektů, kteří měli bazocelulární nebo spinocelulární karcinom, který byl léčen a plně vyléčen po dobu minimálně 5 let.
• Anamnéza nebo známky srdečního onemocnění včetně: infarktu myokardu, srdeční arytmie
• Systémová léčba kterýmkoli z následujících léků, které jsou silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 během 7 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší), nebo induktory CYP3A během 28 dnů před první dávkou zkušebního léku nebo během studie.
• Použití inhibitorů PDE5 během 7 dnů před první dávkou zkušebního léku nebo kdykoli během zkoušky.
• Clearance kreatininu <30 ml/min.
• Hladina hemoglobinu <6 gm/dl.
• Alanintransamináza (ALT/SGPT) a aspartátaminotransferáza (AST/SGOT) >2x horní hranice normy (na základě normálního rozmezí klinické laboratoře).
• Jakýkoli stav, který může ovlivnit absorpci léku (např. gastrektomie).
• Pozitivní screening drog v moči na nelegální drogy.
• Historie pravidelné konzumace alkoholu přesahující 14 nápojů/týden u žen nebo 21 nápojů/týden u mužů (1 nápoj = 5 uncí (150 ml) vína nebo 12 uncí (360 ml) piva nebo 1,5 unce (45 ml) tvrdého alkoholu ) do 6 měsíců od Screeningu.
• Léčba zkoumaným lékem během 2 měsíců (nebo podle místních požadavků, podle toho, co je delší) nebo 5 poločasů před první dávkou studovaného léku.
• 12svodové EKG prokazující QTc >450 nebo QRS interval >120 msec ms při screeningu.
• Jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného přípravku nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že subjekt není vhodný pro vstup do této studie.

• Rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu a/nebo abnormalit EKG při screeningu nebo randomizaci, včetně těch, které jsou uvedeny níže:

  • Subjekty s předrandomizačním důkazem prodloužení QTcF (definovaným jako >450 ms) při screeningu nebo výchozí hodnotě nejsou způsobilé pro randomizaci.
  • Převládající srdeční rytmus jiný než normální sinusový rytmus, např. fibrilace síní, flutter síní, supraventrikulární tachykardie.
  • Atrioventrikulární (AV) blokáda větší než prvního stupně.
• Užívání souběžných léků, které prodlužují QT/QTc interval
• Těhotné ženy a kojící ženy a ženy ve fertilním věku; muži a ženy ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni nebo schopni používat vysoce účinné metody antikoncepce, jak je uvedeno v tomto protokolu, po dobu trvání studie a po dobu alespoň 30 dnů po poslední dávce hodnoceného produktu.
• Subjekty, které nemají schopnost souhlasit samy za sebe.