Studie zur Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von PF-04447943, gleichzeitig mit und ohne Hydroxyharnstoff verabreicht, bei Patienten mit stabiler Sichelzellanämie

Einschlusskriterien:

• Männliche und weibliche Probanden mit einer bestätigten Diagnose einer Sichelzellenanämie (HbSS oder HBS-β0-Thalassämie) im Alter zwischen 18 und 65 Jahren
• Probanden, die mit Hydroxyharnstoff behandelt werden, müssen mindestens 8 Wochen lang eine stabile Dosis erhalten, mit der Absicht, während der gesamten klinischen Studie, einschließlich der im Protokoll festgelegten Nachbeobachtungszeit, die gleiche Hydroxyharnstoffdosis einzunehmen. Probanden, die nicht mit Hydroxyharnstoff behandelt werden, sollten nicht planen, während des Studienzeitraums mit der Behandlung zu beginnen.
• Body-Mass-Index (BMI) von 17,5 bis 35 kg/m2; und ein Gesamtkörpergewicht >40 kg (88 lbs.)

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte einer kürzlich durchgeführten größeren Operation innerhalb von 3 Monaten nach dem ersten Besuch.
• Schwerwiegende Infektion (die einen Krankenhausaufenthalt oder eine parenterale Antibiotikagabe erfordert) innerhalb eines Monats nach dem Erstbesuch.
• Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls oder einer Anfallserkrankung.
• Personen mit einer Vorgeschichte klinisch signifikanter Veränderungen des orthostatischen Blutdrucks (BP) oder klinisch signifikanter orthostatischer Symptome.
• Bekannte frühere Diagnose einer akuten Hepatitis jeglicher Ätiologie, Hepatitis B oder C oder einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Vorgeschichte jeglicher bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme von Personen, die einen Basal- oder Plattenepithelkarzinom hatten, der seit mindestens 5 Jahren behandelt und vollständig abgeheilt wurde.
• Anamnese oder Anzeichen einer Herzerkrankung, einschließlich: Myokardinfarkt, Herzrhythmusstörung
• Systemische Therapie mit einem der folgenden Medikamente, die starke oder mäßige CYP3A4-Inhibitoren sind, innerhalb von 7 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) oder CYP3A-Induktoren innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder während der Studie.
• Verwendung von PDE5-Hemmern innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Studie.
• Kreatinin-Clearance <30 ml/min.
• Hämoglobinspiegel <6 g/dl.
• Alanintransaminase (ALT/SGPT) und Aspartataminotransferase (AST/SGOT) > 2x Obergrenze des Normalwerts (basierend auf dem Normalbereich des Kliniklabors).
• Jeder Zustand, der möglicherweise die Arzneimittelabsorption beeinträchtigt (z. B. Gastrektomie).
• Ein positiver Drogentest im Urin auf illegale Drogen.
• Regelmäßiger Alkoholkonsum in der Vorgeschichte von mehr als 14 Getränken/Woche bei Frauen oder 21 Getränken/Woche bei Männern (1 Getränk = 5 Unzen (150 ml) Wein oder 12 Unzen (360 ml) Bier oder 1,5 Unzen (45 ml) Schnaps ) innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening.
• Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 2 Monaten (oder je nach lokalem Bedarf, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• 12-Kanal-EKG mit QTc >450 oder QRS-Intervall >120 ms beim Screening.
• Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Prüfpräparaten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes dazu führen würden, dass der Proband nicht für die Teilnahme geeignet ist in diese Studie ein.

• Eine Familienanamnese mit langem QT-Syndrom und/oder EKG-Anomalien beim Screening oder bei der Randomisierung, einschließlich der unten aufgeführten:

  • Probanden, bei denen vor der Randomisierung Hinweise auf eine QTcF-Verlängerung (definiert als >450 ms) beim Screening oder bei Studienbeginn vorliegen, sind für eine Randomisierung nicht geeignet.
  • Vorherrschender Herzrhythmus, der vom normalen Sinusrhythmus abweicht, z. B. Vorhofflimmern, Vorhofflattern, supraventrikuläre Tachykardie.
  • Atrioventrikulärer (AV) Block größer als ersten Grad.
• Einnahme von Begleitmedikamenten, die das QT/QTc-Intervall verlängern
• Schwangere und stillende Frauen sowie Frauen im gebärfähigen Alter; männliche und weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, die für die Dauer der Studie und für mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats nicht bereit oder in der Lage sind, die in diesem Protokoll beschriebenen hochwirksamen Verhütungsmethoden anzuwenden.
• Personen, denen die Fähigkeit zur Selbsteinwilligung fehlt.