Pilotstudie av genomförbarheten av att mata för tidigt födda barn med färsk kontra fryst mammas egen bröstmjölk på NICU

Bakgrund Nekrotiserande enterokolit (NEC) är en allvarlig inflammatorisk sjukdom i tarmen som främst drabbar mycket låg födelsevikt (<1 500 g)/mycket för tidigt födda barn (≤32 veckors graviditet); det är också den vanligaste dödsorsaken på neonatal intensivvårdsavdelning (NICU). Incidensen av NEC (≥stadium 2) hos mycket för tidigt födda spädbarn över hela Kanada är 5 % och ökar när graviditetsåldern vid födseln minskar, med en incidens på 13 % hos spädbarn födda vid <25 veckors graviditet och 10 % hos spädbarn födda vid < 29 veckors graviditet. Den totala dödligheten i sjukdomen har rapporterats variera från 15 till 30 %, med mer allvarliga fall av NEC som har en högre dödlighet. För spädbarn som överlever finns det en betydande risk för långsiktiga komplikationer och sjuklighet inklusive neuroutvecklingsproblem.

För närvarande finns det ingen känd effektiv behandling för NEC. Spädbarn hanteras initialt medicinskt genom tarmvila (upphörande av oral matning), bukdekompression, administrering av bredspektrumantibiotika och tillhandahållande av stödjande vård inklusive föräldrarnas näring, ventilatorstöd och blodtransfusioner vid behov. Om tarmperforering inträffar krävs kirurgi för att avlägsna skadad vävnad och gasuppbyggnad genom laparotomi och/eller primär peritoneal dränage.

Den kanske bästa formen av behandling för NEC är förebyggande. Mammas bröstmjölk är bäst för att förebygga NEC. Bröstmjölk innehåller både näringskomponenter (proteiner, aminosyror, fetter, kolhydrater, vitaminer och mineraler) och bioaktiva komponenter (makrofager, T-celler, cytokiner, hormoner och tillväxtfaktorer) som har antimikrobiella och antiinflammatoriska egenskaper. På senare tid visade Hassiotou4 att bröstmjölk också är en rik källa till pleuripotenta stamceller som när de intas av spädbarnet kommer in i blodomloppet och införlivas i spädbarnets stora organsystem. Även om deras funktion är okänd, är det möjligt att de gynnar spädbarnet genom tillväxt eller regenerering. Bevisen tyder starkt på att färsk bröstmjölk kan ha en skyddande effekt mot både infektion och NEC. När mammas egen bröstmjölk inte är tillgänglig är alternativen donatorbröstmjölk eller modersmjölksersättning. Användning av mjölkersättning till låg födelsevikt/prematura spädbarn har rapporterats öka risken för att utveckla NEC jämfört med donatorbröstmjölk.

Men nuvarande praxis relaterade till hantering och användning av bröstmjölk väcker frågor om huruvida vi drar maximal nytta av användningen av dem. För närvarande fryses bröstmjölk från mödrar till för tidigt födda spädbarn på standardintensivvårdsavdelningen för neonatal (NICU) och lagras i mjölkbanken. När spädbarnet behöver oralt foder görs en beställning till mjölkbanken, den äldsta satsen mjölk tinas, förstärkare tillsätts vid behov och mjölken skickas sedan till NICU för användning. Att frysa bröstmjölk, antingen vid -20°C eller -80°C, tillsammans med tidens gång minskar energiinnehållet och minskar nivåerna av flera av de mest användbara komponenterna i mjölken, inklusive fett, kolhydrater, sekretion. immunglobulin A, laktoperoxidas, lysozym, antibakteriella faktorer och antioxidanter. Utöver minskningen av dessa komponenter har eventuella stamceller i mjölken en halveringstid på 4 timmar, så den tinade mjölken innehåller inga stamceller.

Det nuvarande förfarandet för utfodring av bröstmjölk på NICU finns som ett sätt att säkerställa att spädbarn har konsekvent tillgång till sin mammas bröstmjölk även om mamman inte kan tillbringa tid på NICU. Processen möjliggör också strängare kvalitets- och infektionskontroll, samt datoriserad inventering och övervakning via elektroniska journaler. Processen berövar dock spädbarn fördelarna med det cellulära innehållet i bröstmjölk, inklusive stamceller.

Mål Det primära syftet med denna studie är att utvärdera genomförbarheten och säkerheten för att ge mycket för tidigt födda barn (födda vid <30 veckors graviditet) färsk mjölk (inom 4 timmar efter uttryck). För att upptäcka en statistiskt signifikant skillnad är vårt sekundära mål att identifiera om detta tillvägagångssätt har potential att förbättra spädbarnsresultat, särskilt med avseende på förekomsten av NEC.

Vår hypotes är att det är möjligt för många mammor att ge minst 1 foder med färsk bröstmjölk (<4 timmar efter uttryckning per dag och inte är fryst, kyld eller pastöriserad) och att detta kan minska förekomsten av NEC.

Design Studiedesign Studien kommer att vara en prospektiv kohortanalytisk design. Mödrar som samtycker till att delta i studien kommer att tilldelas interventionsgruppen. I interventionsgruppen kommer mödrar att uppmanas att ge minst 1 foder färsk mjölk (dvs. inom 4 timmar efter mjölkuttryck) per dag. Mödrar som inte går med på att ge färsk mjölk men är villiga att tillåta att deras information samlas in och analyseras kommer att tilldelas kontrollgruppen. I kontrollgruppen gäller de nuvarande normerna för bröstmjölkshantering och utfodring.

Studiepopulation Studiepopulationen kommer att inkludera spädbarn och deras mödrar som tagits in på deltagande NICU (Zhengzhou Hospital, Nanjings Maternity and Child Health Hospital, Nanjings barnsjukhus, Zhejiang Maternity Hospital, Xiangya Second Hospital, Shanghai First Maternity Hospital, Nanjing Maternal and Child Health Hospital, Barnsjukhuset vid Fudan University) som tar emot i genomsnitt 500 spädbarn per år som skulle vara berättigade att inkluderas i studien. Målet är att registrera 100 spädbarn i var och en av interventions- och kontrollgrupperna i studien. Berättigade spädbarn kommer att omfatta de som är födda vid <30 veckors graviditet och som aldrig har fått modersmjölksersättning. För inkludering i interventionsgruppen måste mamman vara villig att förbinda sig att ge minst 1 foder färsk bröstmjölk om dagen, 7 dagar i veckan. Spädbarn med allvarliga medfödda anomalier, som får palliativ vård eller där mors eller spädbarns sjukdom förhindrar tillförsel av bröstmjölk under den första veckan av barnets liv kommer att uteslutas från försöket. Spädbarn vars mödrar inte kan åta sig att ge kl. minst 1 foder färsk bröstmjölk om dagen men som är villiga att få sina data insamlade kan inkluderas i kontrollgruppen.

Inskrivning Kvalificerade mödrar kommer att kontaktas vid deras första besök på NICU efter deras spädbarns inläggning. Helst bör inskrivning ske innan barnets första orala matning. Alla mödrar som är inskrivna i studien kommer att följa standardprotokollet på sin NICU för att mata sina barns bröstmjölk.

Resultat Resultaten kommer att mätas från födseln tills utskrivning eller överföring till en annan neonatal enhet.

Det primära resultatet av studien kommer att vara:

1. Genomförbarhet enligt definitionen av procentandelen mödrar som kan ge minst 1 foder färsk mjölk om dagen från studieregistreringen tills spädbarnen är 32 veckor CGA, inklusive:

1. Antal inskrivningar i interventions- och kontrollgrupperna
2. Retentionsgrad i studien

3. Överensstämmelse med studieprotokollet

   1. Antal dagar med minst 1 matning av färsk mjölk (inom 4 timmar efter uttryckning)
   2. Antal foder per dag med färsk mjölk
   3. Antal foder med fryst modersmjölk eller donatormjölk
   4. Antal och typ av rapporter om kritiska incidenter inklusive matningsfel 2. De sekundära resultaten av studien kommer att vara (definitioner enligt Canadian Neonatal Network):

(1)NEC stadium 2 eller högre (2)NEC stadium 1 (3)Dödlighet (4)Behov av kirurgi för NEC (5)Sepsis (6) Tillväxt mätt med vikt, längd, huvudomkrets (7)Retinopati av prematuritet (8) Bronkopulmonell dysplasi Studieprocedurer Utfodringsprotokoll Standardprocedurer - utfodring och mjölkberikning: Spädbarn födda vid <30 veckors graviditet ges initialt näring intravenöst (total parenteral nutrition, TPN). Om spädbarnet inte lider av något tillstånd som påverkar mag-tarmsystemets funktion, introduceras oralt foder så tidigt som möjligt. Mjölk förs in i magen genom en nasogastrisk sond (NG) enligt ett schema som är beroende av barnets vikt vid födseln. Mängden mjölk är mycket liten till en början och ökar sedan gradvis om barnet tål mjölken. Matningsfrekvensen varierar men är oftast varannan timme eller var tredje timme beroende på barnets vikt. När mängden mjölk som matas till spädbarnet ökar, minskar mängden TPN som tillhandahålls tills spädbarnet får all näring från mjölk (se typiska utfodringsriktlinjer som bifogas detta protokoll).

När spädbarnet väl får all näring från mjölk ('full enteral feeds'), läggs förstärkare och andra näringstillskott till varje foder. Det första tillskottet som tillsätts är förstärkare av bröstmjölk, fyra dagar senare tillsätts också extra protein, och sedan ytterligare 3 dagar senare tillsätts vitaminer och järn till varje foder (se utfodringsriktlinjer).

Mammas egen utpressade bröstmjölk är den mat man väljer, följt av donatorbröstmjölk och sedan formel. Tillskottet eller ersättningen av moders mjölk med donatormjölk eller ersättning är beroende av moderns förmåga att producera mjölk i tillräcklig mängd för alla foder. Under de första dagarna av livet matas ofta mycket för tidigt födda barn donatormjölk eftersom mamman kanske inte har börjat producera bröstmjölk vid den tidpunkten eller kanske fortfarande återhämtar sig från förlossningen. Mödrar kan också producera mindre mjölk än vad som behövs, antingen initialt eller under hela amningsperioden, så en del foder kan kompletteras med donatormjölk eller mjölkersättning.

I alla fall där utpressad bröstmjölk används för närvarande, hämtas mjölken från mamman och fryses i mjölkbanken. Varje kväll beställs fodret för följande dag och den äldsta satsen bröstmjölk tinas och förbereds. Spädbarn går från enteral matning till amning när de kliniskt bedöms kunna göra det.

Interventionsprotokoll - översikt: Exakt samma standardprocedurer för utfodring (tidpunkt för initiering, mängd, frekvens och tillskott med donatormjölk efter behov) och berikning kommer att följas för studiedeltagare. Endast spädbarn som inte tidigare har fått modersmjölksersättning är berättigade. Den enda skillnaden i utfodring kommer att vara att för minst 1 foder per dag kommer bröstmjölken som ges till spädbarnet att vara färsk, inte tidigare frusen. "Färsk" bröstmjölk definieras som mjölk som har tagits ut mindre än 4 timmar innan den matas till barnet och som inte är fryst, kyld eller pastöriserad. Anledningen till detta tidsfönster är att halveringstiden för stamcellers bröstmjölk endast är cirka 4 timmar.

Interventionsprotokoll - detaljer: Mödrar kommer att uppmanas att vara närvarande på NICU och pumpa bröstmjölk för ett "färskt" foder minst 1 gång per dag, 7 dagar i veckan med hjälp av Medela Symphony-pumpen applicerad på båda brösten. Eftersom detta är en " verkliga världens studie, är den faktiska volymen av färsk mjölkfoder inte lika viktig som antalet foder eftersom fodervolymerna bestäms av ett standardprotokoll på NICU, och volymerna av foder som administreras måste överensstämma med barnets förmåga att tolerera foder och kan inte doseras enligt en förinställd mängd. Bröstmjölk kommer att pressas ut i en steril plastbehållare enligt standard NICU-protokoll. Behållaren kommer att märkas med moderns streckkod och omedelbart ges till en sjuksköterska som är dedikerad till genomförandet av denna studie (1,0 FTE, se studiebudget). Sjuksköterskan kommer att ta mjölken till mjölkberedningsområdet där informationen om mjölken och foder kommer att föras in i en databas och sedan kommer hon att förbereda och föra tillbaka mjölken till NICU för att matas till barnet. Mjölken kommer inte att värmas upp.

All extra mjölk som mamman tar ut på neonatalavdelningen eller i hemmet som överstiger 4-timmarsperioden kommer att överföras till en steril behållare, frysas och förvaras i mjölkbanken för användning när mamman inte är tillgänglig för att ge färsk mjölk. Mjölkuppsamling och hantering av foder med tidigare fryst mjölk kommer att ske enligt standardprotokollet för NICU.

Tillförsel av bröstmjölk på detta sätt kommer att börja när barnet kan tolerera enteral matning och fortsätta tills barnet skrivs ut från sjukhuset. Mödrar kommer också att uppmuntras att ta ut bröstmjölk när de är borta från enheten och ta med den till enheten enligt standard NICU-protokoll. I fall där en mamma inte kan producera tillräckligt med bröstmjölk för alla sina barns föda, kan de återstående födan som inte tillhandahålls som färsk eller fryst mammas egen bröstmjölk kompletteras med donatormjölk. Spädbarn som ingår i studien som utvecklar NEC kommer att upphöra med studieprotokollet och få behandling enligt standardprotokollet för NICU.

Mödrar som ger mindre än 1 foder färsk mjölk varje dag kommer att vara kvar i studien. Detta kommer att göra det möjligt för oss att fastställa genomförbarheten av att förvänta sig att mödrar ska ge minst 1 foder färsk mjölk om dagen, och hur stor andel av mammorna som faktiskt kan göra det.

Säkerhet För en enskild patient kommer matningsprotokollet att stoppas om det finns en förekomst av NEC eller något annat medicinskt tillstånd som kräver att matningen stoppas enligt standardpraxis.

Alla fall av dödlighet, NEC, sepsis och kritiska incidensrapporter (inklusive förväxling av mjölk avsedd för enskilda spädbarn, infektion som är relaterad till foder, missade matningar till följd av förseningar i mjölkberedningen och alla andra incidenter som väcker oro för kliniker) som förekommer hos spädbarn som är inskrivna i studien kommer att granskas kritiskt av en datasäkerhets- och övervakningskommitté och studien stoppas om farhågor rörande studiens säkerhet uppstår. Kriterier och beslut om avbrytande kommer att beslutas av datasäkerhets- och övervakningskommittén .

Förberedelse (2 månader): REB-godkännande kommer att erhållas. Utbildning för personal kring studieprotokollet kommer att utvecklas och rullas ut. Utbildning för personal kommer att omfatta fortbildningstillfällen som kommer att hållas innan studietiden börjar. Nödvändiga enhetspolicyer kommer att utvecklas och implementeras.

Registreringsperiod (9 månader): Inskrivningen i studien kommer att fortsätta tills 100 spädbarn och deras mödrar har slutfört interventionsprotokollet och 100 spädbarn och deras mödrar har slutfört kontrollprotokollet.

Analys (1 månad): Datainsamling kommer att analyseras och resultat rapporteras.

Datainsamling Spädbarnsresultat: Resultatdata kommer att samlas in på papper och förs in i en databas för efterföljande analys. Studiespecifika variabler kommer att inkludera överensstämmelse med interventionsprotokoll, antalet och volymen stamcellsrika färskmjölksfoder som tillhandahålls för att studera spädbarn varje dag, och svaret från spädbarnet efter utfodringen (se bifogade dataformulär).

Spädbarns- och moderns egenskaper: Förutom spädbarnsresultat kommer data om moderns och spädbarns egenskaper, samt predisponerande faktorer att samlas in.

Statistisk analys Motivering för urvalsstorlek: Det genomsnittliga antalet spädbarn födda vid <30 veckors graviditet och som togs in på deltagande intensivvårdsavdelningar 2014 var över 500 per år. Vi förväntar oss att 25 % av mammorna kommer att samtycka till att vara i interventionsgruppen. Om antagningsgraden förblir densamma under studietiden bör det finnas goda förutsättningar att genomföra studien.

År 2013 var den genomsnittliga årliga andelen NEC 9,3 % hos spädbarn födda vid <29 veckors graviditet, så vi förväntar oss att se 9 fall av NEC i kontrollgruppen. Även om studien inte kommer att drivas för att upptäcka en statistiskt signifikant skillnad, kan förekomsten av 5 eller färre fall av NEC i interventionsgruppen vara en indikation på att ytterligare studier är motiverade.

Analyser: De primära resultaten av genomförbarhet (samtyckesfrekvens, registreringsfrekvens, retentionsgrad och efterlevnad av interventionsprotokollet) och säkerhet (antal kritiska incidensrapporter) kommer att rapporteras. Förekomsten av NEC och andra sekundära utfall kommer att vara jämfört mellan de två grupperna med hjälp av beskrivande metoder.