Estudio piloto de la factibilidad de alimentar a los bebés prematuros con leche materna fresca versus congelada en la UCIN

Antecedentes La enterocolitis necrotizante (ECN) es un trastorno inflamatorio grave del intestino que afecta principalmente a los recién nacidos de muy bajo peso al nacer (<1500 g)/muy prematuros (≤32 semanas de gestación); también es la principal causa de muerte en la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN). La incidencia de ECN (≥ estadio 2) en lactantes muy prematuros en todo Canadá es del 5 % y aumenta a medida que disminuye la edad gestacional al nacer, con una incidencia del 13 % en lactantes nacidos con <25 semanas de gestación y del 10 % en lactantes nacidos con < 29 semanas de gestación. Se ha informado que la mortalidad general por la enfermedad oscila entre el 15 y el 30 %, y los casos más graves de NEC tienen una tasa de mortalidad más alta. Para los bebés que sobreviven, existe un riesgo significativo de complicaciones y morbilidad a largo plazo, incluidos problemas de desarrollo neurológico.

Actualmente no existe un tratamiento eficaz conocido para NEC. Inicialmente, los bebés se controlan médicamente a través del reposo intestinal (cese de la alimentación oral), descompresión abdominal, administración de antibióticos de amplio espectro y atención de apoyo que incluye nutrición de los padres, asistencia respiratoria y transfusiones de sangre, según sea necesario. Si se produce una perforación intestinal, se requiere cirugía para eliminar el tejido dañado y la acumulación de gas mediante laparotomía y/o drenaje peritoneal primario.

Quizás la mejor forma de tratamiento para NEC es la prevención. La leche materna materna es la mejor para prevenir la ECN. La leche materna contiene componentes nutricionales (proteínas, aminoácidos, grasas, carbohidratos, vitaminas y minerales) y componentes bioactivos (macrófagos, células T, citoquinas, hormonas y factores de crecimiento) que tienen propiedades antimicrobianas y antiinflamatorias. Más recientemente, Hassiotou4 demostró que la leche materna también es una rica fuente de células madre pleuripotentes que, cuando el bebé las ingiere, ingresan al torrente sanguíneo y se incorporan a los principales sistemas de órganos del bebé. Aunque se desconoce su función, es posible que beneficien al lactante a través del crecimiento o la regeneración. La evidencia sugiere fuertemente que la leche materna fresca puede tener un efecto protector contra la infección y la ECN. Cuando la leche materna de la propia madre no está disponible, las opciones son leche materna de donante o fórmula. Se ha informado que el uso de fórmula en bebés prematuros/de bajo peso al nacer aumenta el riesgo de desarrollar ECN en comparación con la leche materna de donante.

Sin embargo, las prácticas actuales relacionadas con el manejo y uso de la leche humana plantean dudas sobre si estamos obteniendo el máximo beneficio de su uso. Actualmente, en la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN) estándar, la leche materna extraída por madres de bebés prematuros se congela y almacena en el banco de leche. Cuando el bebé requiere alimentación oral, se hace un pedido al banco de leche, se descongela el lote de leche más antiguo, se agrega fortificador según sea necesario y luego se envía la leche a la UCIN para su uso. El acto de congelar la leche materna, ya sea a -20 °C o a -80 °C, junto con el paso del tiempo, disminuye el contenido de energía y reduce los niveles de varios de los componentes más útiles de la leche, incluyendo grasas, carbohidratos, secretoras. inmunoglobulina A, lactoperoxidasa, lisozima, factores antibacterianos y antioxidantes. Además de la disminución de estos componentes, las células madre de la leche tienen una vida media de 4 horas, por lo que la leche descongelada no contiene células madre.

El procedimiento actual de alimentación con leche materna en la UCIN existe como un medio para garantizar que los bebés tengan acceso constante a la leche materna de su madre, incluso si la madre no puede pasar tiempo en la UCIN. El proceso también permite un control más estricto de calidad e infecciones, así como un inventario y monitoreo computarizados a través de registros de salud electrónicos. Sin embargo, el proceso priva a los bebés de los beneficios del contenido celular de la leche materna, incluidas las células madre.

Objetivo El objetivo principal de este estudio es evaluar la viabilidad y la seguridad de proporcionar leche fresca (dentro de las 4 horas posteriores a la extracción) a los bebés muy prematuros (nacidos con <30 semanas de gestación). para detectar una diferencia estadísticamente significativa, nuestro objetivo secundario es identificar si este enfoque tiene el potencial de mejorar los resultados de los lactantes, en particular con respecto a la aparición de ECN.

Nuestra hipótesis es que es factible que muchas madres proporcionen al menos 1 toma de leche materna fresca (<4 horas después de la extracción por día, y que no esté congelada, refrigerada o pasteurizada) y que esto puede disminuir la prevalencia de ECN.

Diseño Diseño del estudio El estudio será un diseño analítico prospectivo de cohorte. Las madres que acepten participar en el estudio serán asignadas al grupo de intervención. En el grupo de intervención, se les pedirá a las madres que proporcionen al menos 1 toma de leche fresca (es decir, dentro de las 4 horas de la extracción de leche) por día. Las madres que no estén de acuerdo en proporcionar leche fresca pero estén dispuestas a permitir que se recopile y analice su información serán asignadas al grupo de control. En el grupo de control, se aplican los estándares actuales de manejo y alimentación de la leche materna.

Población de estudio La población de estudio incluirá bebés y sus madres admitidos en las UCIN participantes (Hospital de Zhengzhou, Hospital de Maternidad y Salud Infantil de Nanjing, Hospital de Niños de Nanjing, Hospital de Maternidad de Zhejiang, Segundo Hospital de Xiangya, Primer Hospital de Maternidad de Shanghai, Hospital de Salud Maternoinfantil de Nanjing, Children's Hospital of Fudan University) que admite, en promedio, 500 bebés por año que serían elegibles para su inclusión en el estudio. El objetivo es inscribir a 100 bebés en cada uno de los grupos de intervención y control del estudio. Los bebés elegibles incluirán aquellos nacidos con menos de 30 semanas de gestación y que nunca hayan recibido fórmula infantil. Para la inclusión en el grupo de intervención, la madre debe estar dispuesta a comprometerse a proporcionar al menos 1 toma de leche materna fresca al día, los 7 días de la semana. Los bebés con anomalías congénitas importantes, que reciben cuidados paliativos o cuando la enfermedad de la madre o del bebé impide la administración de leche materna en la primera semana de vida del bebé serán excluidos del ensayo. Los bebés cuyas madres no puedan comprometerse a proporcionar al menos al menos 1 toma de leche materna fresca al día, pero que estén dispuestas a que se recopilen sus datos, pueden incluirse en el grupo de control.

Inscripción Se contactará a las madres elegibles en su primera visita a la UCIN después de la admisión de su bebé. Idealmente, el registro debe ocurrir antes de la primera alimentación oral del bebé. Todas las madres inscritas en el estudio seguirán el protocolo estándar en su UCIN para alimentar a sus bebés con leche materna.

Resultados Los resultados se medirán desde el nacimiento hasta el alta o el traslado a otra unidad neonatal.

El resultado primario del estudio será:

1. Factibilidad definida por el porcentaje de madres que pueden proporcionar al menos 1 toma de leche fresca al día desde la inscripción en el estudio hasta que los bebés tengan 32 semanas de CGA, que incluye:

1. Tasas de inscripción en los grupos de intervención y control
2. Tasa de retención en el estudio

3. Cumplimiento del protocolo del estudio

   1. Número de días con al menos 1 toma de leche fresca (dentro de las 4 horas posteriores a la extracción)
   2. Número de tomas por día con leche fresca
   3. Número de tomas con leche materna congelada o leche de donante
   4. Número y tipo de informes de incidentes críticos, incluidos los errores de alimentación 2. Los resultados secundarios del estudio serán (definiciones según la Red Neonatal Canadiense):

(1) NEC etapa 2 o superior (2) NEC etapa 1 (3) Mortalidad (4) Necesidad de cirugía para NEC (5) Sepsis de aparición tardía (6) Crecimiento medido por peso, longitud, circunferencia de la cabeza (7) Retinopatía de prematuridad (8)Displasia broncopulmonar Procedimientos del estudio Protocolo de alimentación Procedimientos estándar - alimentación y fortificación de la leche: Los bebés nacidos con <30 semanas de gestación reciben inicialmente nutrición por vía intravenosa (nutrición parenteral total, TPN). Si el lactante no padece ninguna afección que afecte el funcionamiento del sistema gastrointestinal, la alimentación oral se introduce lo antes posible. La leche se introduce en el estómago a través de una sonda nasogástrica (NG) de acuerdo con un programa que depende del peso del bebé al nacer. La cantidad de leche es muy pequeña al principio y luego aumenta gradualmente si el bebé tolera la leche. La frecuencia de alimentación varía, pero la mayoría de las veces es cada 2 horas o cada 3 horas, según el peso del bebé. A medida que aumenta la cantidad de leche que se alimenta al bebé, la cantidad de TPN suministrada disminuye hasta que el bebé recibe toda su nutrición de la leche (consulte las Pautas de alimentación típicas adjuntas a este protocolo).

Una vez que el lactante recibe todos sus nutrientes de la leche ("alimentos enterales completos"), se añaden fortificantes y otros suplementos nutricionales a cada alimentación. El primer suplemento que se agrega es el fortificante de la leche humana, cuatro días después también se agrega proteína adicional y luego, 3 días más tarde, se agregan vitaminas y hierro a cada alimento (consulte la Guía de alimentación).

La leche materna extraída de la propia madre es el alimento de elección, seguido de la leche materna de donante y luego la fórmula. La suplementación o reemplazo de la propia leche materna por leche de donante o fórmula depende de la capacidad de la madre para producir leche en cantidad suficiente para todos los alimentos. A menudo, en los primeros días de vida, los bebés muy prematuros reciben leche de donante, ya que es posible que la madre no haya comenzado a producir leche materna en ese momento o que aún se esté recuperando del parto. Las madres también pueden producir menos leche de la necesaria, ya sea inicialmente o durante el período de lactancia, por lo que algunos alimentos pueden complementarse con leche de donante o fórmula.

En todos los casos en los que actualmente se utiliza leche materna extraída, la leche se recoge de la madre y se congela en el banco de leche. Cada noche se ordenan las tomas para el día siguiente y se descongela y prepara el lote más antiguo de leche materna. Los bebés pasan de la alimentación enteral a la lactancia materna cuando se considera clínicamente que pueden hacerlo.

Protocolo de intervención - descripción general: Se seguirán exactamente los mismos procedimientos estándar para la alimentación (momento de inicio, cantidad, frecuencia y suplementación con leche de donante según sea necesario) y fortificación para los participantes del estudio. Solo son elegibles los bebés que no hayan recibido fórmula infantil anteriormente. La única diferencia en la alimentación será que durante al menos 1 toma al día, la leche materna que se le dé al bebé será fresca, no congelada previamente. La leche materna 'fresca' se define como la leche que se extrajo menos de 4 horas antes del momento en que se le da de comer al bebé y que no está congelada, refrigerada ni pasteurizada. La razón de esta ventana de tiempo es que la vida media de las células madre en la leche materna es de solo unas 4 horas.

Protocolo de intervención - detalles: Se pedirá a las madres que estén presentes en la UCIN y se extraigan leche materna para una alimentación 'fresca' al menos 1 vez al día, 7 días a la semana usando el extractor Medela Symphony aplicado a ambos senos. Como se trata de un " estudio del mundo real, el volumen real de alimentos con leche fresca no es tan importante como la cantidad de alimentos porque los volúmenes de alimentos están determinados por un protocolo estándar en la UCIN, y los volúmenes de alimentos administrados deben ajustarse a la capacidad del bebé para tolerar el alimenta, y no se puede dosificar de acuerdo con una cantidad preestablecida. La leche materna se extraerá en un recipiente de plástico estéril según el protocolo estándar de la UCIN. El contenedor será etiquetado con el código de barras de la madre e inmediatamente entregado a una enfermera dedicada a la implementación de este estudio (1.0 FTE, ver presupuesto del estudio). La enfermera llevará la leche al área de preparación de leche donde los detalles de la leche y las tomas se ingresarán en una base de datos y luego preparará y traerá la leche a la UCIN para dársela al bebé. La leche no se calentará.

Cualquier leche extra extraída por la madre en la UCIN o en el hogar que exceda la ventana de 4 horas se transferirá a un recipiente estéril, se congelará y se almacenará en el banco de leche para usar cuando la madre no esté disponible para proporcionar leche fresca. La recolección y el manejo de la leche para tomas de leche previamente congelada se realizarán según el protocolo estándar de la UCIN.

La provisión de leche materna de esta manera comenzará cuando el bebé sea capaz de tolerar la alimentación enteral y continuará hasta que el bebé sea dado de alta del hospital. También se alentará a las madres a extraerse la leche materna cuando estén fuera de la unidad y traerla a la unidad. según los protocolos estándar de la UCIN. En los casos en que una madre no pueda producir suficiente leche materna para todos los alimentos de su bebé, los alimentos restantes que no se proporcionen como leche materna fresca o congelada de la propia madre pueden complementarse con leche de donante. Bebés inscritos en el estudio que desarrollan NEC suspenderá el protocolo de estudio y recibirá tratamiento según el protocolo estándar de la UCIN.

Las madres que proporcionen menos de 1 toma de leche fresca todos los días permanecerán en el estudio. Esto nos permitirá determinar la viabilidad de que las madres embarazadas proporcionen al menos 1 toma de leche fresca al día y el porcentaje de madres que realmente pueden hacerlo.

Seguridad Para un paciente individual, el protocolo de alimentación se detendrá si ocurre NEC o cualquier otra condición médica que requiera que se detenga la alimentación según la práctica estándar.

Todos los casos de informes de mortalidad, NEC, sepsis e incidencia crítica (incluida la confusión de la leche destinada a bebés individuales, infección relacionada con las tomas, tomas perdidas debido a retrasos en la preparación de la leche y cualquier otro incidente que genere inquietudes por parte del médicos) que ocurran en bebés inscritos en el estudio serán revisados ​​críticamente por un Comité de Monitoreo y Seguridad de Datos y el estudio se detendrá si surgen inquietudes con respecto a la seguridad del estudio. Los criterios y decisiones de interrupción serán decididos por el Comité de Monitoreo y Seguridad de Datos .

Preparación (2 meses): Se obtendrá la aprobación del REB. Se desarrollará e implementará educación para el personal con respecto al protocolo de estudio. La educación para el personal incluirá sesiones de capacitación que se llevarán a cabo antes de que comience el período de estudio. Se desarrollarán e implementarán las políticas de unidad necesarias.

Período de inscripción (9 meses): La inscripción en el estudio continuará hasta que 100 bebés y sus madres hayan completado el protocolo de intervención y 100 bebés y sus madres hayan completado el protocolo de control.

Análisis (1 mes): Se analizará la recopilación de datos y se informarán los resultados.

Recopilación de datos Resultados infantiles: Los datos de los resultados se recopilarán en papel y se ingresarán en una base de datos para su posterior análisis. Las variables específicas del estudio incluirán el cumplimiento del protocolo de intervención, la cantidad y el volumen de alimentos con leche fresca rica en células madre proporcionados a los bebés del estudio cada día y la respuesta del bebé después de la alimentación (consulte los formularios de datos adjuntos).

Características maternas e infantiles: además de los resultados infantiles, se recopilarán datos sobre las características maternas e infantiles, así como los factores predisponentes.

Análisis estadístico Justificación del tamaño de la muestra: El número medio de bebés nacidos con menos de 30 semanas de gestación e ingresados ​​en las UCIN participantes en 2014 superó los 500 por año. Esperamos que el 25% de las madres acepte estar en el grupo de intervención. Si la tasa de admisión sigue siendo similar durante el período de estudio, debería haber una amplia viabilidad para completar el estudio.

En 2013, la tasa media anual de NEC fue del 9,3 % en bebés nacidos con <29 semanas de gestación, por lo que esperaríamos ver 9 casos de NEC en el grupo de control. Aunque el estudio no tendrá el poder estadístico para detectar una diferencia estadísticamente significativa, la aparición de 5 o menos casos de ECN en el grupo de intervención puede ser una indicación de que se justifica un estudio adicional.

Análisis: Se informarán los resultados primarios de viabilidad (tasa de consentimiento, tasa de inscripción, tasa de retención y cumplimiento del protocolo de intervención) y seguridad (número de informes de incidencias críticas). La incidencia de ECN y otros resultados secundarios serán compararon entre los dos grupos utilizando métodos descriptivos.