Studio pilota sulla fattibilità dell'alimentazione dei neonati prematuri con latte materno fresco rispetto a quello congelato in terapia intensiva neonatale

Informazioni generali L'enterocolite necrotizzante (NEC) è una grave malattia infiammatoria dell'intestino che colpisce principalmente neonati di peso molto basso alla nascita (<1.500 g)/neonati molto prematuri (≤32 settimane di gestazione); è anche la principale causa di morte nell'unità di terapia intensiva neonatale (NICU). L'incidenza di NEC (≥stadio 2) nei neonati molto pretermine in tutto il Canada è del 5% e aumenta al diminuire dell'età gestazionale alla nascita, con un'incidenza del 13% nei bambini nati a <25 settimane di gestazione e del 10% nei bambini nati a < 29 settimane di gestazione. È stato riportato che la mortalità complessiva per malattia varia dal 15 al 30%, con casi più gravi di NEC con un tasso di mortalità più elevato. Per i bambini che sopravvivono esiste un rischio significativo di complicanze e morbilità a lungo termine, inclusi problemi di sviluppo neurologico.

Attualmente non esiste un trattamento efficace noto per NEC. I neonati vengono inizialmente gestiti dal punto di vista medico attraverso il riposo intestinale (interruzione dell'alimentazione orale), la decompressione addominale, la somministrazione di antibiotici ad ampio spettro e la fornitura di cure di supporto tra cui nutrizione dei genitori, supporto ventilatorio e trasfusioni di sangue, se necessario. In caso di perforazione intestinale, è necessario un intervento chirurgico per rimuovere il tessuto danneggiato e l'accumulo di gas attraverso laparotomia e/o drenaggio peritoneale primario.

Forse la migliore forma di trattamento per NEC è la prevenzione. Il latte materno della madre è il migliore per prevenire la NEC. Il latte materno contiene sia componenti nutrizionali (proteine, aminoacidi, grassi, carboidrati, vitamine e minerali) che componenti bioattivi (macrofagi, cellule T, citochine, ormoni e fattori di crescita) che hanno proprietà antimicrobiche e antinfiammatorie. Più recentemente, Hassiotou4 ha dimostrato che il latte materno è anche una ricca fonte di cellule staminali pleuripotenti che, una volta ingerite dal neonato, entrano nel flusso sanguigno e vengono incorporate nei principali sistemi di organi del neonato. Sebbene la loro funzione sia sconosciuta, è possibile che avvantaggino il bambino attraverso la crescita o la rigenerazione. L'evidenza suggerisce fortemente che il latte materno fresco può avere un effetto protettivo sia contro l'infezione che contro il NEC. Quando il latte materno della madre non è disponibile, le opzioni sono latte materno donato o formula. È stato riportato che l'uso di latte artificiale nei neonati con basso peso alla nascita/pretermine aumenta il rischio di sviluppare NEC rispetto al latte materno donato.

Tuttavia, le attuali pratiche relative alla manipolazione e all'uso del latte materno sollevano interrogativi sul fatto che stiamo traendo il massimo beneficio dal loro utilizzo. Attualmente, nell'unità di terapia intensiva neonatale standard (NICU) il latte materno estratto dalle madri di neonati prematuri viene congelato e conservato nella banca del latte. Quando il bambino necessita di alimentazione orale, viene inviato un ordine alla banca del latte, viene scongelato il lotto più vecchio di latte, aggiunto il fortificante secondo necessità e il latte viene quindi inviato all'unità di terapia intensiva neonatale per l'uso. L'atto di congelare il latte materno, a -20°C o a -80°C, insieme al passare del tempo diminuisce il contenuto energetico e riduce i livelli di molti dei componenti più utili del latte, tra cui grassi, carboidrati, secretori immunoglobulina A, lattoperossidasi, lisozima, fattori antibatterici e antiossidanti. Oltre alla diminuzione di questi componenti, le eventuali cellule staminali nel latte hanno un'emivita di 4 ore, quindi il latte scongelato non contiene cellule staminali.

L'attuale procedura di allattamento al seno in terapia intensiva neonatale esiste come mezzo per garantire che i neonati abbiano un accesso costante al latte materno della madre anche se la madre non è in grado di trascorrere del tempo in terapia intensiva neonatale. Il processo consente anche un controllo più rigoroso della qualità e delle infezioni, nonché un inventario computerizzato e il monitoraggio tramite cartelle cliniche elettroniche. Tuttavia, il processo priva i neonati dei benefici del contenuto cellulare del latte materno, comprese le cellule staminali.

Obiettivo L'obiettivo primario di questo studio è valutare la fattibilità e la sicurezza di fornire latte fresco (entro 4 ore dall'estrazione) a neonati molto prematuri (nati a <30 settimane di gestazione). per rilevare una differenza statisticamente significativa, il nostro obiettivo secondario è identificare se questo approccio ha il potenziale per migliorare gli esiti infantili, in particolare per quanto riguarda l'insorgenza di NEC.

La nostra ipotesi è che sia fattibile per molte madri fornire almeno 1 poppata di latte materno fresco (<4 ore dopo l'estrazione al giorno e non sia congelato, refrigerato o pastorizzato) e che ciò possa ridurre la prevalenza di NEC.

Disegno Disegno dello studio Lo studio sarà un disegno analitico prospettico di coorte. Le madri che accettano di essere iscritte allo studio saranno assegnate al gruppo di intervento. Nel gruppo di intervento, alle madri verrà chiesto di fornire almeno 1 poppata di latte fresco (es. entro 4 ore dalla spremitura del latte) al giorno. Le madri che non accettano di fornire latte fresco ma sono disposte a consentire la raccolta e l'analisi delle loro informazioni verranno assegnate al gruppo di controllo. Nel gruppo di controllo si applicano gli attuali standard di manipolazione e alimentazione del latte materno.

Popolazione dello studio La popolazione dello studio comprenderà i neonati e le loro madri ricoverati nelle UTIN partecipanti (Zhengzhou Hospital, Nanjing Maternity and Child Health Hospital, Nanjing Children's Hospital, Zhejiang Maternity Hospital, Xiangya Second Hospital, Shanghai First Maternity Hospital, Nanjing Maternal and Child Health Hospital, Children's Hospital of Fudan University) che ricovera, in media, 500 neonati all'anno che potrebbero essere inclusi nello studio. L'obiettivo è di arruolare 100 bambini in ciascuno dei gruppi di intervento e di controllo nello studio. I bambini idonei includeranno quelli nati a meno di 30 settimane di gestazione e che non hanno mai ricevuto latte artificiale. Per l'inclusione nel gruppo di intervento, la madre deve essere disposta a impegnarsi a fornire almeno 1 poppata di latte materno fresco al giorno, 7 giorni alla settimana. I neonati con anomalie congenite maggiori, che ricevono cure palliative o in cui la malattia della madre o del bambino impedisce la somministrazione di latte materno nella prima settimana di vita del bambino saranno esclusi dalla sperimentazione. I bambini le cui madri non sono in grado di impegnarsi a provvedere a almeno 1 poppata di latte materno fresco al giorno ma che desiderano che i loro dati vengano raccolti possono essere inclusi nel gruppo di controllo.

Iscrizione Le madri idonee saranno contattate alla loro prima visita alla terapia intensiva neonatale dopo l'ammissione del loro bambino. Idealmente l'arruolamento dovrebbe avvenire prima della prima poppata orale del bambino. Tutte le madri arruolate nello studio seguiranno il protocollo standard nella loro terapia intensiva neonatale per nutrire il loro latte materno.

Esiti Gli esiti saranno misurati dalla nascita fino alla dimissione o al trasferimento in un'altra unità neonatale.

L'esito primario dello studio sarà:

1. Fattibilità come definita dalla percentuale di madri che possono fornire almeno 1 poppata di latte fresco al giorno dall'iscrizione allo studio fino a quando i bambini hanno 32 settimane CGA, tra cui:

1. Tassi di iscrizione ai gruppi di intervento e di controllo
2. Tasso di ritenzione nello studio

3. Rispetto del protocollo di studio

   1. Numero di giorni con almeno 1 poppata di latte fresco (entro 4 ore dalla spremitura)
   2. Numero di poppate giornaliere con latte fresco
   3. Numero di poppate con latte materno congelato o donato
   4. Numero e tipo di segnalazioni di incidenti critici inclusi errori di alimentazione 2. Gli esiti secondari dello studio saranno (definizioni secondo Canadian Neonatal Network):

(1) NEC stadio 2 o superiore (2) NEC stadio 1 (3) Mortalità (4) Necessità di intervento chirurgico per NEC (5) Sepsi a esordio tardivo (6) Crescita misurata in base a peso, lunghezza, circonferenza cranica (7) Retinopatia di prematurità (8) Displasia broncopolmonare Procedure dello studio Protocollo alimentare Procedure standard - alimentazione e fortificazione del latte: i neonati nati a meno di 30 settimane di gestazione sono inizialmente nutriti per via endovenosa (nutrizione parenterale totale, TPN). Se il bambino non soffre di alcuna condizione che influisca sul funzionamento del sistema gastrointestinale, l'alimentazione orale viene introdotta il prima possibile. Il latte viene introdotto nello stomaco attraverso un sondino nasogastrico (NG) secondo un programma che dipende dal peso del bambino alla nascita. La quantità di latte è inizialmente molto piccola e poi aumenta gradualmente se il bambino tollera il latte. La frequenza delle poppate varia ma è più spesso ogni 2 ore o ogni 3 ore a seconda del peso del neonato. Man mano che la quantità di latte somministrata al bambino aumenta, la quantità di TPN fornita viene ridotta fino a quando il bambino non riceve tutta la sua nutrizione dal latte (vedere le linee guida per l'alimentazione tipiche allegate a questo protocollo).

Una volta che il neonato riceve tutta la sua nutrizione dal latte ("nutrimento enterale completo"), a ogni poppata vengono aggiunti fortificanti e altri supplementi nutrizionali. Il primo integratore aggiunto è il fortificante del latte materno, quattro giorni dopo vengono aggiunte anche proteine ​​extra e poi altri 3 giorni dopo vengono aggiunte vitamine e ferro a ciascun mangime (vedi Linee guida sull'alimentazione).

Il latte materno estratto dalla madre è l'alimento preferito, seguito dal latte materno donato e quindi dalla formula. L'integrazione o la sostituzione del latte materno con latte di donazione o formula dipende dalla capacità della madre di produrre latte in quantità sufficiente per tutte le poppate. Spesso nei primissimi giorni di vita i neonati molto pretermine vengono nutriti con latte donato poiché la madre potrebbe non aver iniziato a produrre latte materno a quel punto o potrebbe ancora riprendersi dal parto. Le madri possono anche produrre meno latte del necessario, inizialmente o durante il periodo dell'allattamento al seno, quindi alcune poppate possono essere integrate con latte donato o formula.

In tutti i casi in cui attualmente si utilizza latte materno spremuto, il latte viene raccolto dalla madre e congelato nella banca del latte. Ogni sera vengono ordinate le poppate per il giorno successivo e viene scongelato e preparato il lotto più vecchio di latte materno. I neonati passano dall'alimentazione enterale all'allattamento al seno quando sono clinicamente giudicati in grado di farlo.

Protocollo di intervento - panoramica: Saranno seguite le stesse identiche procedure standard per l'alimentazione (momento di inizio, quantità, frequenza e integrazione con latte donato secondo necessità) e fortificazione per i partecipanti allo studio. Sono ammissibili solo i bambini che non hanno ricevuto in precedenza latte artificiale. L'unica differenza nell'alimentazione sarà che per almeno 1 poppata al giorno il latte materno somministrato al neonato sarà fresco, non precedentemente congelato. Il latte materno "fresco" è definito come il latte che è stato spremuto meno di 4 ore prima del momento in cui viene somministrato al neonato e non è congelato, refrigerato o pastorizzato. La ragione di questa finestra temporale è che l'emivita delle cellule staminali del latte materno è di sole 4 ore circa.

Protocollo di intervento - dettagli: alle madri verrà chiesto di essere presenti in terapia intensiva neonatale e di estrarre il latte materno per un'alimentazione "fresca" almeno 1 volta al giorno, 7 giorni alla settimana utilizzando il tiralatte Symphony Medela applicato a entrambi i seni. mondo reale", il volume effettivo delle poppate con latte fresco non è importante quanto il numero delle poppate perché i volumi delle poppate sono determinati da un protocollo standard nell'unità di terapia intensiva neonatale e i volumi delle poppate somministrate devono essere conformi alla capacità del neonato di tollerare il alimenti, e non può essere dosato secondo una quantità prestabilita. Il latte materno verrà espresso in un contenitore di plastica sterile secondo il protocollo standard della terapia intensiva neonatale. Il contenitore sarà etichettato con il codice a barre della madre e consegnato immediatamente a un'infermiera dedicata all'implementazione di questo studio (1.0FTE, vedi budget dello studio). L'infermiera porterà il latte nell'area di preparazione del latte, dove i dettagli del latte e dei mangimi verranno inseriti in un database, quindi preparerà e riporterà il latte all'unità di terapia intensiva neonatale per l'alimentazione del neonato. Il latte non verrà riscaldato.

Qualsiasi latte aggiuntivo espresso dalla madre in terapia intensiva neonatale oa casa che superi la finestra di 4 ore verrà trasferito in un contenitore sterile, congelato e conservato nella banca del latte per essere utilizzato quando la madre non è disponibile a fornire latte fresco. La raccolta e la manipolazione del latte per i mangimi di latte precedentemente congelato saranno conformi al protocollo standard della terapia intensiva neonatale.

La fornitura di latte materno in questo modo inizierà quando il bambino è in grado di tollerare l'alimentazione enterale e continuerà fino a quando il bambino non sarà dimesso dall'ospedale. Le madri saranno inoltre incoraggiate a estrarre il latte materno quando sono lontane dall'unità e a portarlo all'interno dell'unità secondo i protocolli standard della terapia intensiva neonatale. Nei casi in cui una madre non sia in grado di produrre abbastanza latte materno per tutte le poppate del suo bambino, le restanti poppate che non vengono fornite come latte materno fresco o congelato possono essere integrate utilizzando latte donato. Neonati arruolati nello studio che sviluppano NEC cesserà il protocollo dello studio e riceverà il trattamento secondo il protocollo standard della terapia intensiva neonatale.

Le madri che forniscono meno di 1 poppata di latte fresco al giorno rimarranno nello studio. Questo ci consentirà di determinare la fattibilità delle madri in attesa di fornire almeno 1 poppata di latte fresco al giorno e la percentuale di madri che possono effettivamente farlo.

Sicurezza Per un singolo paziente, il protocollo di alimentazione verrà interrotto se si verifica un NEC o qualsiasi altra condizione medica che richieda l'interruzione dell'alimentazione secondo la pratica standard.

Tutti i casi di mortalità, NEC, sepsi e segnalazioni di incidenza critica (inclusi scambi di latte destinati a singoli lattanti, infezioni correlate ai mangimi, poppate mancate derivanti da ritardi nella preparazione del latte e qualsiasi altro incidente che sollevi preoccupazioni da parte del medici) che si verificano nei bambini arruolati nello studio saranno esaminati criticamente da un Comitato per la sicurezza e il monitoraggio dei dati e lo studio verrà interrotto se vengono sollevate preoccupazioni in merito alla sicurezza dello studio. I criteri e le decisioni di interruzione saranno decisi dal Comitato per la sicurezza e il monitoraggio dei dati .

Preparazione (2 mesi): si otterrà l'approvazione REB. La formazione per il personale in merito al protocollo di studio sarà sviluppata e implementata. La formazione del personale includerà sessioni in servizio che si terranno prima dell'inizio del periodo di studio. Le politiche unitarie necessarie saranno sviluppate e attuate.

Periodo di iscrizione (9 mesi): l'arruolamento nello studio continuerà fino a quando 100 neonati e le loro madri avranno completato il protocollo di intervento e 100 neonati e le loro madri avranno completato il protocollo di controllo.

Analisi (1 mese): la raccolta dei dati sarà analizzata ei risultati riportati.

Raccolta dati Esiti infantili: i dati sugli esiti saranno raccolti su carta e inseriti in un database per la successiva analisi. Le variabili specifiche dello studio includeranno la conformità con il protocollo di intervento, il numero e il volume di alimenti a base di latte fresco ricchi di cellule staminali forniti ogni giorno ai bambini studiati e la risposta del bambino dopo l'alimentazione (vedere i moduli dati allegati).

Caratteristiche infantili e materne: oltre agli esiti infantili, verranno raccolti dati sulle caratteristiche materne e infantili, nonché sui fattori predisponenti.

Analisi statistica Giustificazione della dimensione del campione: il numero medio di bambini nati a meno di 30 settimane di gestazione e ammessi alle UTIN partecipanti nel 2014 era di oltre 500 all'anno. Ci aspettiamo che il 25% delle madri acconsentirà a far parte del gruppo di intervento. Se il tasso di ammissione rimane simile durante il periodo di studio, dovrebbe esserci ampia possibilità di completare lo studio.

Nel 2013 il tasso medio annuo di NEC era del 9,3% nei bambini nati a <29 settimane di gestazione, quindi ci aspetteremmo di vedere 9 casi di NEC nel gruppo di controllo. Anche se lo studio non avrà la potenza necessaria per rilevare una differenza statisticamente significativa, il verificarsi di 5 o meno casi di NEC nel gruppo di intervento può essere un'indicazione che sono giustificati ulteriori studi.

Analisi: verranno riportati gli esiti primari di fattibilità (tasso di consenso, tasso di iscrizione, tasso di ritenzione e rispetto del protocollo di intervento) e sicurezza (numero di segnalazioni di incidenza critica). L'incidenza di NEC e altri esiti secondari saranno riportati confronto tra i due gruppi utilizzando metodi descrittivi.