Étude pilote sur la faisabilité de l'alimentation des nourrissons prématurés avec du lait maternel frais ou congelé à l'USIN

Contexte L'entérocolite nécrosante (ECN) est un trouble inflammatoire grave de l'intestin qui affecte principalement les très petits poids de naissance (<1 500 g)/les nourrissons très prématurés (≤32 semaines de gestation) ; c'est aussi la principale cause de décès dans l'unité néonatale de soins intensifs (USIN). L'incidence de l'ECN (≥stade 2) chez les nourrissons très prématurés au Canada est de 5 % et augmente à mesure que l'âge gestationnel à la naissance diminue, avec une incidence de 13 % chez les nourrissons nés à < 25 semaines de gestation et de 10 % chez les nourrissons nés à < 29 semaines de grossesse. La mortalité globale due à la maladie a été signalée comme allant de 15 à 30 %, les cas plus graves de NEC ayant un taux de mortalité plus élevé. Pour les nourrissons qui survivent, il existe un risque important de complications et de morbidité à long terme, y compris des problèmes de développement neurologique.

Il n'existe actuellement aucun traitement efficace connu pour la NEC. Les nourrissons sont initialement pris en charge médicalement par le repos intestinal (arrêt de l'alimentation orale), la décompression abdominale, l'administration d'antibiotiques à large spectre et la fourniture de soins de soutien, y compris la nutrition parentale, le soutien du ventilateur et les transfusions sanguines si nécessaire. En cas de perforation intestinale, une intervention chirurgicale est nécessaire pour éliminer les tissus endommagés et l'accumulation de gaz par laparotomie et/ou drainage péritonéal primaire.

Peut-être que la meilleure forme de traitement pour NEC est la prévention. Le lait maternel est le meilleur pour prévenir l'ECN. Le lait maternel contient à la fois des composants nutritionnels (protéines, acides aminés, lipides, glucides, vitamines et minéraux) et des composants bioactifs (macrophages, cellules T, cytokines, hormones et facteurs de croissance) qui ont des propriétés antimicrobiennes et anti-inflammatoires. Plus récemment, Hassiotou4 a montré que le lait maternel est également une riche source de cellules souches pleuripotentes qui, lorsqu'elles sont ingérées par le nourrisson, pénètrent dans la circulation sanguine et sont incorporées dans les principaux systèmes d'organes du nourrisson. Bien que leur fonction soit inconnue, il est possible qu'ils profitent au nourrisson par la croissance ou la régénération. Les preuves suggèrent fortement que le lait maternel frais peut avoir un effet protecteur contre les infections et l'ECN. Lorsque le lait maternel de la mère n'est pas disponible, les options sont le lait maternel de donneuse ou le lait maternisé. Il a été rapporté que l'utilisation de lait maternisé chez les nourrissons de faible poids à la naissance/prématurés augmente le risque de développer une NEC par rapport au lait maternel de donneuses.

Cependant, les pratiques actuelles liées à la manipulation et à l'utilisation du lait maternel soulèvent des questions quant à savoir si nous tirons le maximum d'avantages de leur utilisation. Actuellement, dans l'unité de soins intensifs néonatals standard (USIN), le lait maternel exprimé par les mères de prématurés est congelé et stocké dans la banque de lait. Lorsque le nourrisson a besoin d'être nourri par voie orale, une commande est passée à la banque de lait, le plus ancien lot de lait est décongelé, un fortifiant est ajouté au besoin, et le lait est ensuite envoyé à l'USIN pour utilisation. Le fait de congeler le lait maternel, soit à -20°C ou -80°C, ainsi que le passage du temps diminuent la teneur énergétique et réduisent les niveaux de plusieurs des composants les plus utiles dans le lait, y compris les matières grasses, les glucides, les sécrétions immunoglobuline A, lactoperoxydase, lysozyme, facteurs antibactériens et antioxydants. En plus de la diminution de ces composants, toutes les cellules souches présentes dans le lait ont une demi-vie de 4 heures, de sorte que le lait décongelé ne contient aucune cellule souche.

La procédure actuelle d'alimentation au lait maternel de l'USIN existe pour garantir que les nourrissons ont un accès constant au lait maternel de leur mère, même si la mère n'est pas en mesure de passer du temps à l'USIN. Le processus permet également un contrôle plus strict de la qualité et des infections, ainsi qu'un inventaire et un suivi informatisés via des dossiers de santé électroniques. Cependant, le processus prive les nourrissons des avantages du contenu cellulaire du lait maternel, y compris les cellules souches.

Objectif L'objectif principal de cette étude est d'évaluer la faisabilité et l'innocuité de fournir aux nourrissons très prématurés (nés à <30 semaines de gestation) du lait frais (dans les 4 heures suivant l'expression). Bien que nous reconnaissions qu'en tant que projet pilote, l'étude ne sera pas alimentée Pour détecter une différence statistiquement significative, notre objectif secondaire est d'identifier si cette approche a le potentiel d'améliorer les résultats chez les nourrissons, en particulier en ce qui concerne la survenue d'ECN.

Notre hypothèse est qu'il est possible pour de nombreuses mères de fournir au moins 1 tétée de lait maternel frais (<4 heures après l'expression par jour, et n'est pas congelé, réfrigéré ou pasteurisé) et que cela peut diminuer la prévalence de NEC.

Conception Conception de l'étude L'étude sera une conception analytique prospective de cohorte. Les mères qui acceptent d'être inscrites à l'étude seront affectées au groupe d'intervention. Dans le groupe d'intervention, les mères seront invitées à fournir au moins 1 tétée de lait frais (c'est-à-dire dans les 4 heures suivant l'expression du lait) par jour. Les mères qui n'acceptent pas de fournir du lait frais mais qui acceptent que leurs informations soient collectées et analysées seront affectées au groupe témoin. Dans le groupe témoin, les normes actuelles de manipulation et d'alimentation du lait maternel s'appliquent.

Population à l'étude La population à l'étude comprendra les nourrissons et leurs mères admis dans les USIN participantes (hôpital de Zhengzhou, hôpital de maternité et de santé infantile de Nanjing, hôpital pour enfants de Nanjing, hôpital de maternité de Zhejiang, deuxième hôpital de Xiangya, premier hôpital de maternité de Shanghai, hôpital de santé maternelle et infantile de Nanjing, Children's Hospital of Fudan University) qui admet, en moyenne, 500 nourrissons par an qui pourraient être inclus dans l'étude. L'objectif est d'inscrire 100 nourrissons dans chacun des groupes d'intervention et de contrôle de l'étude. Les nourrissons éligibles incluront ceux nés à moins de 30 semaines de gestation et qui n'ont jamais reçu de lait maternisé. Pour être incluse dans le groupe d'intervention, la mère doit être disposée à s'engager à fournir au moins 1 tétée de lait maternel frais par jour, 7 jours sur 7. Les nourrissons atteints d'anomalies congénitales majeures, recevant des soins palliatifs ou dont la maladie de la mère ou du nourrisson empêche l'administration d'aliments au lait maternel au cours de la première semaine de la vie du nourrisson seront exclus de l'essai. au moins 1 tétée de lait maternel frais par jour mais qui souhaitent que leurs données soient recueillies peuvent être incluses dans le groupe témoin.

Inscription Les mères éligibles seront approchées lors de leur première visite à l'USIN après l'admission de leur enfant. Idéalement, l'inscription devrait avoir lieu avant la première alimentation orale du nourrisson. Toutes les mères inscrites à l'étude suivront le protocole standard de leur USIN pour l'alimentation de leur lait maternel.

Résultats Les résultats seront mesurés de la naissance jusqu'à la sortie ou le transfert vers une autre unité néonatale.

Le résultat principal de l'étude sera :

1. Faisabilité telle que définie par le pourcentage de mères qui peuvent fournir au moins 1 repas de lait frais par jour à partir de l'inscription à l'étude jusqu'à ce que les nourrissons aient 32 semaines CGA, y compris :

1. Taux d'inscription dans les groupes d'intervention et de contrôle
2. Taux de rétention dans l'étude

3. Respect du protocole d'étude

   1. Nombre de jours avec au moins 1 repas de lait frais (dans les 4 heures suivant l'expression)
   2. Nombre de tétées par jour avec du lait frais
   3. Nombre de tétées utilisant du lait maternel congelé ou du lait de donneuse
   4. Nombre et type de rapports d'incidents critiques, y compris les erreurs d'alimentation 2. Les résultats secondaires de l'étude seront (définitions selon le Réseau néonatal canadien) :

(1) NEC stade 2 ou supérieur (2) NEC stade 1 (3) Mortalité (4) Nécessité d'une intervention chirurgicale pour NEC (5) Septicémie tardive (6) Croissance mesurée en poids, taille, circonférence crânienne (7) Rétinopathie de la prématurité (8)Dysplasie broncho-pulmonaire Procédures de l'étude Protocole d'alimentation Procédures standard - alimentation et enrichissement du lait : Les nourrissons nés à <30 semaines de gestation reçoivent initialement une nutrition par voie intraveineuse (nutrition parentérale totale, TPN). Si le nourrisson ne souffre d'aucune affection affectant le fonctionnement du système gastro-intestinal, les aliments oraux sont introduits le plus tôt possible. Le lait est introduit dans l'estomac par une sonde nasogastrique (NG) selon un horaire qui dépend du poids du nourrisson à la naissance. La quantité de lait est très faible au début puis progressivement augmentée si le nourrisson tolère le lait. La fréquence des tétées est variable mais est le plus souvent toutes les 2 heures ou toutes les 3 heures selon le poids du nourrisson. Au fur et à mesure que la quantité de lait donnée au nourrisson augmente, la quantité de TPN fournie diminue jusqu'à ce que le nourrisson reçoive toute sa nutrition du lait (voir les directives d'alimentation typiques annexées à ce protocole).

Une fois que le nourrisson reçoit toute sa nutrition du lait (« alimentation entérale complète »), des fortifiants et autres suppléments nutritionnels sont ajoutés à chaque alimentation. Le premier supplément ajouté est un fortifiant pour le lait maternel, quatre jours plus tard, des protéines supplémentaires sont également ajoutées, puis 3 jours plus tard, des vitamines et du fer sont ajoutés à chaque repas (voir les directives d'alimentation).

Le lait maternel exprimé par la mère est l'aliment de choix, suivi du lait maternel du donneur, puis du lait maternisé. La supplémentation ou le remplacement du lait maternel par du lait de donneuse ou du lait maternisé dépend de la capacité de la mère à produire du lait en quantité suffisante pour tous les repas. Souvent, au cours des premiers jours de leur vie, les nourrissons très prématurés reçoivent du lait de donneuse, car la mère n'a peut-être pas commencé à produire du lait maternel à ce moment-là ou peut encore se remettre de la naissance. Les mères peuvent également produire moins de lait que nécessaire, soit au début, soit tout au long de la période d'allaitement, de sorte que certaines tétées peuvent être complétées par du lait de donneuse ou du lait maternisé.

Dans tous les cas où le lait maternel exprimé est utilisé actuellement, le lait est collecté auprès de la mère et congelé dans la banque de lait. Chaque soir, les tétées du lendemain sont commandées et le plus ancien lot de lait maternel est décongelé et préparé. Les nourrissons passent de l'alimentation entérale à l'allaitement maternel lorsqu'ils sont cliniquement jugés capables de le faire.

Protocole d'intervention - aperçu : Les mêmes procédures standard exactes pour l'alimentation (moment de l'initiation, quantité, fréquence et supplémentation avec du lait de donneuse au besoin) et l'enrichissement seront suivies pour les participants à l'étude. Seuls les nourrissons qui n'ont pas encore reçu de lait maternisé sont éligibles. La seule différence dans l'alimentation sera que pendant au moins 1 tétée par jour, le lait maternel donné au nourrisson sera frais et non congelé. Le lait maternel « frais » est défini comme du lait qui a été exprimé moins de 4 heures avant le moment où il est donné au nourrisson et qui n'est pas congelé, réfrigéré ou pasteurisé. La raison de cette fenêtre temporelle est que la demi-vie des cellules souches du lait maternel n'est que d'environ 4 heures.

Protocole d'intervention - détails : Les mères seront invitées à être présentes à l'USIN et à pomper le lait maternel pour une tétée " fraîche" au moins 1 fois par jour, 7 jours sur 7, en utilisant la pompe Medela Symphony appliquée sur les deux seins. Comme il s'agit d'un " étude du monde réel », le volume réel d'aliments à base de lait frais n'est pas aussi important que le nombre d'aliments, car les volumes d'aliments sont déterminés par un protocole standard à l'USIN, et les volumes d'aliments administrés doivent être conformes à la capacité du nourrisson à tolérer le se nourrit et ne peut pas être dosé selon une quantité prédéfinie. Le lait maternel sera exprimé dans un récipient en plastique stérile conformément au protocole standard de l'USIN. Le contenant sera étiqueté avec le code barre de la mère et remis immédiatement à une infirmière dédiée à la mise en œuvre de cette étude (1,0 ETP, voir budget de l'étude). L'infirmière apportera le lait à la zone de préparation du lait où les détails du lait et des aliments seront entrés dans une base de données, puis elle préparera et ramènera le lait à l'USIN pour qu'il soit donné au nourrisson. Le lait ne sera pas chauffé.

Tout lait supplémentaire exprimé par la mère à l'USIN ou à domicile qui dépasse la fenêtre de 4 heures sera transféré dans un récipient stérile, congelé et stocké dans la banque de lait pour être utilisé lorsque la mère n'est pas disponible pour fournir du lait frais. La collecte et la manipulation du lait pour les aliments contenant du lait préalablement congelé seront conformes au protocole standard de l'USIN.

L'approvisionnement en lait maternel de cette manière commencera lorsque le nourrisson pourra tolérer l'alimentation entérale et se poursuivra jusqu'à ce que le nourrisson sorte de l'hôpital. Les mères seront également encouragées à exprimer leur lait maternel lorsqu'elles sont éloignées de l'unité et à l'apporter dans l'unité. selon les protocoles standards de l'USIN. Dans les cas où une mère n'est pas en mesure de produire suffisamment de lait maternel pour tous les repas de son nourrisson, les aliments restants qui ne sont pas fournis sous forme de lait maternel frais ou congelé peuvent être complétés par du lait de donneuse. cessera le protocole d'étude et recevra un traitement selon le protocole standard de l'USIN.

Les mères qui fournissent moins d'une tétée de lait frais chaque jour resteront dans l'étude. Cela nous permettra de déterminer s'il est possible que les futures mères fournissent au moins 1 tétée de lait frais par jour, et le pourcentage de mères qui peuvent réellement le faire.

Sécurité Pour un patient individuel, le protocole d'alimentation sera arrêté s'il y a une occurrence de NEC ou de toute autre condition médicale qui nécessite que les aliments soient arrêtés conformément à la pratique standard.

Tous les cas de mortalité, NEC, septicémie et rapports d'incidence critique (y compris mélange de lait destiné à des nourrissons individuels, infection liée aux aliments, repas manqués résultant de retards dans la préparation du lait et tout autre incident qui soulève des préoccupations du cliniciens) qui surviennent chez les nourrissons inscrits à l'étude seront examinés de manière critique par un comité de sécurité et de surveillance des données et l'étude sera arrêtée si des préoccupations concernant la sécurité de l'étude sont soulevées. Les critères et décisions d'arrêt seront décidés par le comité de sécurité et de surveillance des données .

Préparation (2 mois) : L'approbation du CER sera obtenue. La formation du personnel concernant le protocole d'étude sera élaborée et déployée. La formation du personnel comprendra des séances de formation continue qui auront lieu avant le début de la période d'études. Les politiques d'unité nécessaires seront élaborées et mises en œuvre.

Période d'inscription (9 mois) : L'inscription à l'étude se poursuivra jusqu'à ce que 100 nourrissons et leurs mères aient terminé le protocole d'intervention et que 100 nourrissons et leurs mères aient terminé le protocole de contrôle.

Analyse (1 mois) : La collecte de données sera analysée et les résultats communiqués.

Collecte de données Résultats pour les nourrissons : les données sur les résultats seront recueillies sur papier et saisies dans une base de données pour une analyse ultérieure. Les variables spécifiques à l'étude comprendront la conformité au protocole d'intervention, le nombre et le volume d'aliments en lait frais riches en cellules souches fournis aux nourrissons de l'étude chaque jour et la réponse du nourrisson après l'alimentation (voir les formulaires de données ci-joints).

Caractéristiques infantiles et maternelles : En plus des résultats chez les nourrissons, des données sur les caractéristiques maternelles et infantiles, ainsi que sur les facteurs prédisposants seront collectées.

Analyse statistique Justification de la taille de l'échantillon : Le nombre moyen de nourrissons nés à moins de 30 semaines de gestation et admis dans les USIN participantes en 2014 était supérieur à 500 par an. Nous nous attendons à ce que 25 % des mères consentent à faire partie du groupe d'intervention. Si le taux d'admission reste similaire pendant la période d'étude, il devrait y avoir une faisabilité suffisante pour terminer l'étude.

En 2013, le taux annuel moyen de NEC était de 9,3 % chez les nourrissons nés à moins de 29 semaines de gestation, nous nous attendons donc à voir 9 cas de NEC dans le groupe témoin. Bien que l'étude ne soit pas alimentée pour détecter une différence statistiquement significative, la survenue de 5 cas ou moins d'ECN dans le groupe d'intervention peut être une indication qu'une étude plus approfondie est justifiée.

Analyses : les critères de jugement principaux de faisabilité (taux de consentement, taux d'inscription, taux de rétention et respect du protocole d'intervention) et de sécurité (nombre de rapports d'incidence critique) seront rapportés. L'incidence de l'ECN et d'autres critères de jugement secondaires seront comparées entre les deux groupes à l'aide de méthodes descriptives.