Pilotstudie av gjennomførbarheten av å mate premature spedbarn med fersk versus frossen mors egen morsmelk på NICU

Bakgrunn Nekrotiserende enterokolitt (NEC) er en alvorlig inflammatorisk lidelse i tarmen som primært rammer svært lav fødselsvekt (<1500 g)/svært premature spedbarn (≤32 ukers svangerskap); det er også den ledende dødsårsaken på neonatal intensivavdeling (NICU). Forekomsten av NEC (≥stadium 2) hos svært premature spedbarn over hele Canada er 5 % og øker etter hvert som svangerskapsalderen ved fødselen avtar, med en forekomst på 13 % hos spedbarn født <25 ukers svangerskap og 10 % hos spedbarn født <. 29 ukers svangerskap. Den totale dødeligheten fra sykdommen er rapportert å variere fra 15 til 30 %, med mer alvorlige tilfeller av NEC med høyere dødelighet. For spedbarn som overlever er det en betydelig risiko for langtidskomplikasjoner og sykelighet, inkludert nevroutviklingsproblemer.

Foreløpig er det ingen kjent effektiv behandling for NEC. Spedbarn behandles i utgangspunktet medisinsk gjennom tarmhvile (opphør av oral mating), abdominal dekompresjon, administrering av bredspektret antibiotika og støttende omsorg inkludert foreldreernæring, ventilatorstøtte og blodtransfusjoner etter behov. Skulle tarmperforering oppstå, er det nødvendig med kirurgi for å fjerne skadet vev og gass som bygges opp gjennom laparotomi og/eller primær peritoneal drenering.

Den kanskje beste behandlingsformen for NEC er forebygging. Mors morsmelk er best for å forhindre NEC. Morsmelk inneholder både ernæringskomponenter (proteiner, aminosyrer, fett, karbohydrater, vitaminer og mineraler) og bioaktive komponenter (makrofager, T-celler, cytokiner, hormoner og vekstfaktorer) som har antimikrobielle og anti-inflammatoriske egenskaper. Nylig viste Hassiotou4 at morsmelk også er en rik kilde til pleuripotente stamceller som når de inntas av spedbarnet, kommer inn i blodstrømmen og blir inkorporert i store organsystemer hos spedbarnet. Selv om funksjonen deres er ukjent, er det mulig at de gagner spedbarnet gjennom vekst eller regenerering. Bevisene tyder sterkt på at fersk morsmelk kan ha en beskyttende effekt mot både infeksjon og NEC. Når mors egen morsmelk ikke er tilgjengelig, er alternativene donormorsmelk eller morsmelkerstatning. Bruk av formel hos lav fødselsvekt/premature spedbarn har blitt rapportert å øke risikoen for å utvikle NEC sammenlignet med donormorsmelk.

Nåværende praksis knyttet til håndtering og bruk av morsmelk reiser imidlertid spørsmål om hvorvidt vi drar maksimal nytte av bruken av dem. For tiden fryses morsmelk uttrykt av mødre til premature spedbarn på standard neonatal intensivavdeling (NICU) og lagres i melkebanken. Når spedbarnet trenger oral mat blir det lagt inn en bestilling til melkebanken, den eldste melkemengden tines, forsterker tilsettes etter behov, og melken sendes deretter til NICU for bruk. Å fryse morsmelk, enten ved -20 °C eller -80 °C, reduserer sammen med tiden energiinnholdet og reduserer nivåene av flere av de mest nyttige komponentene i melken, inkludert fett, karbohydrater, sekret immunoglobulin A, laktoperoksidase, lysozym, antibakterielle faktorer og antioksidanter. I tillegg til nedgangen i disse komponentene har eventuelle stamceller i melken en halveringstid på 4 timer, så den tinte melken inneholder ingen stamceller.

Den nåværende prosedyren for morsmelkfôring på NICU eksisterer som et middel for å sikre at spedbarn har konsekvent tilgang til mors morsmelk selv om moren ikke er i stand til å tilbringe tid på NICU. Prosessen gir også mulighet for strengere kvalitet og infeksjonskontroll, samt datastyrt inventar og overvåking via elektroniske helsejournaler. Prosessen fratar imidlertid spedbarn fordelene med celleinnholdet i morsmelk, inkludert stamcellene.

Mål Hovedmålet med denne studien er å evaluere gjennomførbarheten og sikkerheten ved å gi svært premature spedbarn (født ved <30 ukers svangerskap) frisk melk (innen 4 timer etter ekspresjon). Selv om vi erkjenner at som en pilot vil studien ikke være drevet. for å oppdage en statistisk signifikant forskjell, er vårt sekundære mål å identifisere om denne tilnærmingen har potensial til å forbedre spedbarnsutfall, spesielt med hensyn til forekomsten av NEC.

Vår hypotese er at det er mulig for mange mødre å gi minst 1 fôr med frisk morsmelk (<4 timer etter ekspresjon per dag, og er ikke frosset, kjølt eller pasteurisert) og at dette kan redusere forekomsten av NEC.

Design Studiedesign Studiet vil være et prospektivt kohortanalytisk design. Mødre som samtykker i å bli registrert i studien vil bli tildelt intervensjonsgruppen. I intervensjonsgruppen vil mødre bli bedt om å gi minst 1 fôr med fersk melk (dvs. innen 4 timer etter melkeuttrykk) per dag. Mødre som ikke godtar å gi frisk melk, men som er villige til å la informasjonen deres samles inn og analyseres, vil bli tildelt kontrollgruppen. I kontrollgruppen gjelder gjeldende standarder for morsmelkhåndtering og fôring.

Studiepopulasjon Studiepopulasjonen vil inkludere spedbarn og deres mødre innlagt på deltakende NICU-er (Zhengzhou Hospital, Nanjing Maternity and Child Health Hospital, Nanjing Children's Hospital, Zhejiang Maternity Hospital, Xiangya Second Hospital, Shanghai First Maternity Hospital, Nanjing Maternal and Child Health Hospital, Barnesykehuset ved Fudan University) som i gjennomsnitt tar inn 500 spedbarn per år som vil være kvalifisert for inkludering i studien. Målet er å registrere 100 spedbarn i hver av intervensjons- og kontrollgruppene i studien. Kvalifiserte spedbarn vil inkludere de som er født ved <30 ukers svangerskap, og som aldri har fått morsmelkerstatning. For inkludering i intervensjonsgruppen må mor være villig til å forplikte seg til å gi minst 1 fôring med frisk morsmelk daglig, 7 dager i uken. Spedbarn med alvorlige medfødte anomalier, som mottar lindrende behandling eller hvor sykdom hos mor eller spedbarn hindrer administrasjon av morsmelk i løpet av den første uken av spedbarnets liv, vil bli ekskludert fra forsøket. Spedbarn hvis mødre ikke kan forplikte seg til å gi kl. minst 1 fôring med fersk morsmelk om dagen, men som er villige til å få dataene sine samlet inn, kan inkluderes i kontrollgruppen.

Påmelding Kvalifiserte mødre vil bli kontaktet ved deres første besøk på NICU etter at spedbarnet deres er tatt opp. Ideelt sett bør registrering skje før spedbarnets første orale fôring. Alle mødre som er registrert i studien vil følge standardprotokollen på deres NICU for mating av spedbarn med morsmelk.

Utfall Utfall vil bli målt fra fødsel til utskrivning eller overføring til annen nyfødt enhet.

Det primære resultatet av studien vil være:

1. Gjennomførbarhet som definert av prosentandelen av mødre som kan gi minst 1 fôr frisk melk om dagen fra studieregistrering til spedbarn er 32 uker CGA, inkludert:

1. Antall påmeldinger i intervensjons- og kontrollgruppene
2. Oppbevaringsgrad i studien

3. Overholdelse av studieprotokollen

   1. Antall dager med minst 1 fôring med fersk melk (innen 4 timer etter ekspresjon)
   2. Antall fôringer per dag med fersk melk
   3. Antall fôr med frossen mors egen melk eller donormelk
   4. Antall og type kritiske hendelsesrapporter inkludert matingsfeil 2. De sekundære resultatene av studien vil være (definisjoner i henhold til Canadian Neonatal Network):

(1)NEC stadium 2 eller høyere (2)NEC stadium 1 (3)Dødelighet (4)Behov for kirurgi for NEC (5)Sent innsettende sepsis (6)Vekst målt etter vekt, lengde, hodeomkrets (7)Retinopati av prematuritet (8)Bronkopulmonal dysplasi Studieprosedyrer Fôringsprotokoll Standard prosedyrer - fôring og melkeanrikning: Spedbarn født ved <30 ukers svangerskap gis initialt ernæring intravenøst ​​(total parenteral ernæring, TPN). Hvis spedbarnet ikke lider av noen tilstand som påvirker mage-tarmsystemets funksjon, introduseres oral mat så tidlig som mulig. Melk introduseres i magen gjennom en nasogastrisk sonde (NG) i henhold til en tidsplan som er avhengig av spedbarnets vekt ved fødselen. Melkemengden er svært liten til å begynne med og økes deretter gradvis dersom spedbarnet tåler melken. Fôringsfrekvensen varierer, men er oftest hver 2. time eller hver 3. time avhengig av vekten til spedbarnet. Ettersom mengden melk som mates til spedbarnet øker, reduseres mengden TPN som gis til spedbarnet får all næring fra melk (se typiske fôringsretningslinjer vedlagt denne protokollen).

Når spedbarnet får all næring fra melk ('full enteral feed'), legges forsterkere og andre kosttilskudd til hvert fôr. Det første tilskuddet som tilsettes er morsmelkforsterker, fire dager senere tilsettes også ekstra protein, og deretter ytterligere 3 dager senere tilsettes vitaminer og jern til hvert fôr (se fôringsveiledning).

Mors egen uttrykte morsmelk er den valgte maten, etterfulgt av donormorsmelk og deretter morsmelkerstatning. Tilskudd eller erstatning av mors egen melk med donormelk eller morsmelkerstatning er avhengig av mors evne til å produsere melk i tilstrekkelig mengde for alle fôr. I de første dagene av livet får svært premature spedbarn ofte donormelk da moren kanskje ikke har begynt å produsere morsmelk på det tidspunktet eller fortsatt er i ferd med å komme seg etter fødselen. Mødre kan også produsere mindre melk enn det er nødvendig, enten i starten eller gjennom hele ammingsperioden, så noen fôr kan suppleres med donormelk eller morsmelkerstatning.

I alle tilfeller der det brukes utpresset morsmelk for tiden, samles melken opp fra moren og fryses i melkebanken. Hver kveld bestilles fôrene for den påfølgende dagen og den eldste satsen morsmelk tines og tilberedes. Spedbarn går fra enteral mating til amming når de er klinisk bedømt til å være i stand til det.

Intervensjonsprotokoll - oversikt: Nøyaktig samme standardprosedyrer for fôring (tidspunkt for oppstart, mengde, frekvens og tilskudd med donormelk etter behov) og forsterkning vil bli fulgt for studiedeltakere. Kun spedbarn som ikke tidligere har mottatt morsmelkerstatning er kvalifisert. Den eneste forskjellen i fôring vil være at for minst 1 fôring per dag vil morsmelk som gis til spedbarnet være fersk, ikke tidligere frossen. "Frisk" morsmelk er definert som melk som ble uttrykt mindre enn 4 timer før den gis til spedbarnet, og som ikke er frosset, avkjølt eller pasteurisert. Grunnen til dette tidsvinduet er at halveringstiden for stamcellers morsmelk bare er ca. 4 timer.

Intervensjonsprotokoll - detaljer: Mødre vil bli bedt om å være tilstede på NICU og pumpe morsmelk for et "ferskt" fôr minst 1 gang per dag, 7 dager i uken ved å bruke Medela Symphony-pumpen på begge brystene. Siden dette er en " virkelige verden"-studien, er det faktiske volumet av fersk melkefôr ikke like viktig som antall fôrer fordi fôrvolumene bestemmes av en standardprotokoll i NICU, og volumer av fôr som administreres må samsvare med spedbarnets evne til å tolerere fôr, og kan ikke doseres i henhold til en forhåndsinnstilt mengde. Morsmelk vil bli uttrykt i en steril plastbeholder i henhold til standard NICU-protokoll. Beholderen vil bli merket med morens strekkode og umiddelbart gitt til en sykepleier som er dedikert til gjennomføringen av denne studien (1,0 FTE, se studiebudsjett). Sykepleieren vil ta melken til melketilberedningsområdet hvor detaljene om melken og fôrene vil bli lagt inn i en database, og deretter vil hun forberede og bringe melken tilbake til NICU for å bli matet til spedbarnet. Melken blir ikke oppvarmet.

Eventuell ekstra melk uttrykt av moren på NICU eller hjemme som overskrider 4-timersvinduet vil bli overført til en steril beholder, frosset og lagret i melkebanken for bruk når moren ikke er tilgjengelig for å gi frisk melk. Innsamling og håndtering av melk for fôr med tidligere frossen melk vil være i henhold til standard NICU-protokoll.

Tilførsel av morsmelk på denne måten vil begynne når spedbarnet er i stand til å tolerere enteral mat og fortsette til spedbarnet skrives ut fra sykehuset. Mødre vil også bli oppfordret til å pumpe ut morsmelk når de er borte fra enheten og bringe den inn i enheten. i henhold til standard NICU-protokoller. I tilfeller der en mor ikke er i stand til å produsere nok morsmelk for alle spedbarnets fôr, kan de resterende fôrene som ikke gis som fersk eller frossen mors egen morsmelk suppleres med donormelk. Spedbarn som er registrert i studien som utvikler NEC vil avslutte studieprotokollen og motta behandling i henhold til standardprotokollen for NICU.

Mødre som gir mindre enn 1 fôr fersk melk hver dag vil forbli i studien. Dette vil gjøre oss i stand til å bestemme muligheten for å forvente at mødre gir minst 1 fôr fersk melk om dagen, og hvor stor prosentandel av mødre som faktisk kan gjøre det.

Sikkerhet For en individuell pasient vil fôringsprotokollen bli stoppet hvis det er en forekomst av NEC eller andre medisinske tilstander som nødvendiggjør at fôring stoppes i henhold til standard praksis.

Alle tilfeller av dødelighet, NEC, sepsis og kritiske forekomstrapporter (inkludert sammenblanding av melk bestemt for individuelle spedbarn, infeksjon som er relatert til fôr, tapte fôringer som skyldes forsinkelser i melketilberedningen, og enhver annen hendelse som vekker bekymring for klinikere) som forekommer hos spedbarn som er registrert i studien, vil bli kritisk gjennomgått av en datasikkerhets- og overvåkingskomité og studien stoppet hvis det oppstår bekymringer angående sikkerheten til studien. .

Forberedelse (2 måneder): REB-godkjenning vil bli innhentet. Utdanning for ansatte vedrørende studieprotokollen skal utvikles og rulles ut. Utdanning for ansatte vil inkludere etterutdanning som vil bli holdt før studietiden starter. Nødvendig enhetspolicy vil bli utviklet og implementert.

Påmeldingsperiode (9 måneder): Påmelding til studien vil fortsette til 100 spedbarn og deres mødre har fullført intervensjonsprotokollen og 100 spedbarn og deres mødre har fullført kontrollprotokollen.

Analyse (1 måned): Datainnsamling vil bli analysert og resultater rapportert.

Datainnsamling Spedbarnsutfall: Resultatdata vil bli samlet inn på papir og lagt inn i en database for påfølgende analyse. Studiespesifikke variabler vil inkludere overholdelse av intervensjonsprotokoll, antall og volum av stamcellerike fersk melkefôr gitt for å studere spedbarn hver dag, og responsen til spedbarnet etter fôret (se vedlagte dataskjemaer).

Spedbarns- og morsegenskaper: I tillegg til spedbarnsutfall vil det samles inn data om mors- og spedbarnsegenskaper, samt disponerende faktorer.

Statistisk analyse Begrunnelse for prøvestørrelse: Gjennomsnittlig antall spedbarn født ved <30 ukers svangerskap og innlagt på deltakende intensivavdelinger i 2014 var over 500 per år. Vi forventer at 25 % av mødrene vil samtykke til å være i intervensjonsgruppen. Dersom opptaksprosenten forblir lik i studietiden, bør det være god mulighet for å fullføre studiet.

I 2013 var den gjennomsnittlige årlige frekvensen av NEC 9,3 % hos spedbarn født ved <29 ukers svangerskap, så vi forventer å se 9 tilfeller av NEC i kontrollgruppen. Selv om studien ikke vil være drevet til å oppdage en statistisk signifikant forskjell, kan forekomsten av 5 eller færre tilfeller av NEC i intervensjonsgruppen være en indikasjon på at ytterligere studier er berettiget.

Analyser: De primære resultatene av gjennomførbarhet (rate av samtykke, rate av påmelding, rate av oppbevaring og overholdelse av intervensjonsprotokollen) og sikkerhet (antall kritiske forekomstrapporter) vil bli rapportert. Forekomsten av NEC og andre sekundære utfall vil være sammenlignet mellom de to gruppene ved hjelp av beskrivende metoder.