Pilotundersøgelse af gennemførligheden af ​​at fodre for tidligt fødte spædbørn med frisk versus frossen mors egen modermælk på NICU

Baggrund Nekrotiserende enterocolitis (NEC) er en alvorlig inflammatorisk sygdom i tarmen, der primært rammer meget lav fødselsvægt (<1.500 g)/meget præmature spædbørn (≤32 ugers svangerskab); det er også den hyppigste dødsårsag på neonatal intensivafdeling (NICU). Forekomsten af ​​NEC (≥stadie 2) hos meget for tidligt fødte spædbørn i hele Canada er 5 % og stiger i takt med, at svangerskabsalderen ved fødslen falder, med en forekomst på 13 % hos spædbørn født ved <25 ugers svangerskab og 10 % hos spædbørn født ved < 29 ugers graviditet. Den overordnede dødelighed af sygdommen er blevet rapporteret til at variere fra 15 til 30 %, med mere alvorlige tilfælde af NEC med en højere dødelighed. For spædbørn, der overlever, er der en betydelig risiko for langsigtede komplikationer og sygelighed, herunder neuroudviklingsproblemer.

I øjeblikket er der ingen kendt effektiv behandling for NEC. Spædbørn behandles i første omgang medicinsk gennem tarmhvile (ophør af oral fodring), abdominal dekompression, administration af bredspektrede antibiotika og ydelse af understøttende pleje, herunder forældreernæring, ventilatorstøtte og blodtransfusioner efter behov. Skulle der opstå tarmperforering, er det nødvendigt med operation for at fjerne beskadiget væv og gasopbygning gennem laparotomi og/eller primær peritoneal drænage.

Den bedste behandlingsform for NEC er måske forebyggelse. Mors modermælk er bedst til at forebygge NEC. Modermælk indeholder både ernæringskomponenter (proteiner, aminosyrer, fedtstoffer, kulhydrater, vitaminer og mineraler) og bioaktive komponenter (makrofager, T-celler, cytokiner, hormoner og vækstfaktorer), som har antimikrobielle og antiinflammatoriske egenskaber. For nylig har Hassiotou4 vist, at modermælk også er en rig kilde til pleuripotente stamceller, der, når de indtages af spædbarnet, kommer ind i blodstrømmen og inkorporeres i spædbarnets store organsystemer. Selvom deres funktion er ukendt, er det muligt, at de gavner spædbarnet gennem vækst eller regenerering. Evidensen tyder stærkt på, at frisk modermælk kan have en beskyttende effekt mod både infektion og NEC. Når mors egen modermælk ikke er tilgængelig, er mulighederne donormodermælk eller modermælkserstatning. Brugen af ​​modermælkserstatning til lav fødselsvægt/for tidligt fødte spædbørn er blevet rapporteret at øge risikoen for at udvikle NEC sammenlignet med donormodermælk.

Men den nuværende praksis i forbindelse med håndtering og brug af modermælk rejser spørgsmål om, hvorvidt vi får maksimalt udbytte af deres brug. I øjeblikket fryses modermælk fra mødre til for tidligt fødte spædbørn på standard neonatal intensivafdeling (NICU) og opbevares i mælkebanken. Når spædbarnet har brug for oral fodring, afgives en bestilling til mælkebanken, det ældste parti mælk optøs, forstærker tilføjes efter behov, og mælken sendes derefter til NICU til brug. Nedfrysning af modermælk, enten ved -20°C eller -80°C, reducerer sammen med tiden energiindholdet og reducerer niveauet af flere af de mest nyttige komponenter i mælken, herunder fedt, kulhydrat, sekretion immunoglobulin A, lactoperoxidase, lysozym, antibakterielle faktorer og antioxidanter. Ud over faldet i disse komponenter har eventuelle stamceller i mælken en halveringstid på 4 timer, så den optøede mælk indeholder ingen stamceller.

Den nuværende NICU-modermælksfodringsprocedure eksisterer som et middel til at sikre, at spædbørn har konsekvent adgang til deres mors modermælk, selvom moderen ikke er i stand til at tilbringe tid på NICU. Processen giver også mulighed for strengere kvalitets- og infektionskontrol samt computeriseret opgørelse og overvågning via elektroniske sundhedsjournaler. Processen fratager dog spædbørn fordelene ved det cellulære indhold i modermælken, herunder stamcellerne.

Formål Det primære formål med denne undersøgelse er at evaluere gennemførligheden og sikkerheden ved at give meget for tidligt fødte spædbørn (født ved <30 ugers svangerskab) frisk mælk (inden for 4 timer efter ekspression). For at opdage en statistisk signifikant forskel er vores sekundære mål at identificere, om denne tilgang har potentialet til at forbedre spædbørns resultater, især med hensyn til forekomsten af ​​NEC.

Vores hypotese er, at det er muligt for mange mødre at give mindst 1 foder med frisk modermælk (<4 timer efter ekspression om dagen og ikke er frosset, kølet eller pasteuriseret), og at dette kan nedsætte forekomsten af ​​NEC.

Designstudiedesign Undersøgelsen vil være et prospektivt kohorteanalytisk design. Mødre, der accepterer at blive optaget i undersøgelsen, vil blive tildelt interventionsgruppen. I interventionsgruppen vil mødre blive bedt om at give mindst 1 foder frisk mælk (dvs. inden for 4 timer efter mælkeudtryk) om dagen. Mødre, der ikke accepterer at give frisk mælk, men som er villige til at tillade, at deres oplysninger indsamles og analyseres, vil blive tildelt kontrolgruppen. I kontrolgruppen gælder de nuværende standarder for modermælkshåndtering og fodring.

Undersøgelsespopulation Undersøgelsespopulationen vil omfatte spædbørn og deres mødre indlagt på deltagende NICU'er (Zhengzhou Hospital, Nanjing Maternity and Child Health Hospital, Nanjing Children's Hospital, Zhejiang Maternity Hospital, Xiangya Second Hospital, Shanghai First Maternity Hospital, Nanjing Maternal and Child Health Hospital, Børnehospitalet ved Fudan University), som i gennemsnit optager 500 spædbørn om året, som ville være berettiget til at blive inkluderet i undersøgelsen. Målet er at tilmelde 100 spædbørn i hver af interventions- og kontrolgrupperne i undersøgelsen. Berettigede spædbørn vil omfatte spædbørn født <30 ugers svangerskab, og som aldrig har modtaget modermælkserstatning. For at blive inkluderet i interventionsgruppen skal moderen være villig til at forpligte sig til at give mindst 1 foder frisk modermælk om dagen, 7 dage om ugen. Spædbørn med store medfødte anomalier, der modtager palliativ behandling, eller hvor sygdom hos moderen eller spædbarnet forhindrer indgivelse af modermælk i den første uge af spædbarnets liv, vil blive udelukket fra forsøget. Spædbørn, hvis mødre ikke er i stand til at forpligte sig til at yde kl. mindst 1 foder frisk modermælk om dagen, men som er villige til at få deres data indsamlet, kan indgå i kontrolgruppen.

Tilmelding Kvalificerede mødre vil blive kontaktet ved deres første besøg på NICU efter deres spædbarns indlæggelse. Ideelt set bør tilmelding ske før spædbarnets første orale fodring. Alle mødre, der er tilmeldt undersøgelsen, vil følge standardprotokollen på deres NICU for at fodre deres spædbarns modermælk.

Resultater Resultaterne vil blive målt fra fødslen til udskrivelse eller overførsel til en anden neonatal enhed.

Det primære resultat af undersøgelsen vil være:

1. Gennemførlighed som defineret af procentdelen af ​​mødre, der kan give mindst 1 foder frisk mælk om dagen fra studietilmelding, indtil spædbørn er 32 uger CGA, inklusive:

1. Antallet af tilmeldinger i interventions- og kontrolgrupperne
2. Fastholdelsesgrad i undersøgelsen

3. Overholdelse af undersøgelsesprotokollen

   1. Antal dage med mindst 1 fodring af frisk mælk (inden for 4 timer efter udtømning)
   2. Antal fodring om dagen med frisk mælk
   3. Antal fodring med frossen modermælk eller donormælk
   4. Antal og type af rapporter om kritiske hændelser inklusive fodringsfejl 2. De sekundære resultater af undersøgelsen vil være (definitioner i henhold til Canadian Neonatal Network):

(1)NEC-stadie 2 eller derover (2)NEC-stadie 1 (3)Dødelighed (4)Behov for kirurgi for NEC (5)Sent opstået sepsis (6)Vækst målt ved vægt, længde, hovedomkreds (7)Retinopati af præmaturitet (8)Bronkopulmonal dysplasi Undersøgelsesprocedurer Ernæringsprotokol Standardprocedurer - fodring og mælkeberigelse: Spædbørn født ved <30 ugers svangerskab får initialt ernæring intravenøst ​​(total parenteral ernæring, TPN). Hvis spædbarnet ikke lider af nogen tilstand, der påvirker mave-tarmsystemets funktion, introduceres oralt foder så tidligt som muligt. Mælk indføres i maven gennem en nasogastrisk sonde (NG) i henhold til en tidsplan, der er afhængig af spædbarnets vægt ved fødslen. Mængden af ​​mælk er meget lille i starten og øges derefter gradvist, hvis spædbarnet tåler mælken. Hyppigheden af ​​fodring varierer, men er oftest hver 2. time eller hver 3. time afhængigt af spædbarnets vægt. Efterhånden som mængden af ​​mælk, der gives til spædbarnet, stiger, reduceres mængden af ​​tilført TPN, indtil spædbarnet får al sin næring fra mælk (se typiske fodringsretningslinjer, der er vedlagt denne protokol).

Når spædbarnet får al dets næring fra mælk ('fuld enteral fodring'), tilføjes forstærkere og andre kosttilskud til hvert foder. Det første tilskud, der tilsættes, er et forstærker af modermælk, fire dage senere tilsættes også ekstra protein, og derefter yderligere 3 dage senere tilsættes vitaminer og jern til hvert foder (se fodringsvejledning).

Mors egen udmalte modermælk er den foretrukne mad, efterfulgt af donormodermælk og derefter modermælkserstatning. Tilskud eller erstatning af modermælk med donormælk eller modermælkserstatning er afhængig af moderens evne til at producere mælk i tilstrækkelig mængde til alle foderstoffer. I de første par dage af livet får meget for tidligt fødte spædbørn ofte donormælk, da moderen måske ikke er begyndt at producere modermælk på det tidspunkt eller stadig er ved at komme sig efter fødslen. Mødre kan også producere mindre mælk, end der er behov for, enten i begyndelsen eller gennem hele ammeperioden, så nogle foderstoffer kan suppleres med donormælk eller modermælkserstatning.

I alle tilfælde, hvor der i øjeblikket bruges udmalet modermælk, indsamles mælken fra moderen og fryses i mælkebanken. Hver aften bestilles foderet til den følgende dag, og det ældste parti modermælk optøs og tilberedes. Spædbørn går fra enteral ernæring til amning, når de klinisk vurderes at være i stand til det.

Interventionsprotokol - oversigt: De nøjagtige samme standardprocedurer for fodring (tidspunkt for påbegyndelse, mængde, hyppighed og tilskud med donormælk efter behov) og berigelse vil blive fulgt for forsøgsdeltagere. Kun spædbørn, der ikke tidligere har modtaget modermælkserstatning, er berettigede. Den eneste forskel i fodring vil være, at for mindst 1 fodring om dagen vil modermælken, der gives til spædbarnet, være frisk, ikke tidligere frosset. 'Frisk' modermælk er defineret som mælk, der er udvundet mindre end 4 timer før det tidspunkt, hvor det gives til spædbarnet, og som ikke er frosset, kølet eller pasteuriseret. Årsagen til dette tidsvindue er, at halveringstiden for stamcellemodermælk kun er omkring 4 timer.

Interventionsprotokol - detaljer: Mødre vil blive bedt om at være til stede på NICU og pumpe modermælk til et 'frisk' foder mindst 1 gang om dagen, 7 dage om ugen ved at bruge Medela Symphony-pumpen på begge bryster. Da dette er en " virkelige verden"-undersøgelse, er den faktiske mængde friskmælksfoder ikke så vigtig som antallet af fodringer, fordi fodermængderne bestemmes af en standardprotokol i NICU, og mængden af ​​foder, der administreres, skal passe til spædbarnets evne til at tolerere fodrer, og kan ikke doseres i henhold til en forudindstillet mængde. Modermælk udpresses i en steril plastikbeholder i henhold til standard NICU-protokol. Beholderen vil blive mærket med moderens stregkode og straks givet til en sygeplejerske dedikeret til gennemførelsen af ​​denne undersøgelse (1,0 FTE, se undersøgelsens budget). Sygeplejersken vil tage mælken til mælketilberedningsområdet, hvor detaljerne om mælken og foderet vil blive indtastet i en database, og derefter vil hun forberede og bringe mælken tilbage til NICU for at blive fodret til spædbarnet. Mælken bliver ikke opvarmet.

Enhver ekstra mælk, som moderen har udpumpet på neonatalafdelingen eller i hjemmet, og som overstiger 4 timers vinduet, vil blive overført til en steril beholder, frosset og opbevaret i mælkebanken til brug, når moderen ikke er tilgængelig til at levere frisk mælk. Mælkeindsamling og håndtering af foder med tidligere frossen mælk vil være i henhold til standard NICU-protokol.

Tilførsel af modermælk på denne måde vil begynde, når spædbarnet er i stand til at tolerere enteral fodring og fortsætte, indtil spædbarnet udskrives fra hospitalet. Mødre vil også blive opfordret til at udtømme modermælk, når de er væk fra enheden og bringe det ind i enheden i henhold til standard NICU-protokoller. I tilfælde, hvor en mor ikke er i stand til at producere nok modermælk til alt sit spædbarns foder, kan det resterende foder, der ikke leveres som frisk eller frosset mors egen modermælk, suppleres med donormælk. Spædbørn, der er tilmeldt undersøgelsen, som udvikler NEC vil ophøre med undersøgelsesprotokollen og modtage behandling i henhold til NICU-standardprotokollen.

Mødre, der giver mindre end 1 foder frisk mælk hver dag, forbliver i undersøgelsen. Dette vil sætte os i stand til at bestemme gennemførligheden af ​​at forvente mødre til at give mindst 1 foder frisk mælk om dagen, og den procentdel af mødre, der faktisk kan gøre det.

Sikkerhed For en individuel patient vil fodringsprotokollen blive stoppet, hvis der er en forekomst af NEC eller enhver anden medicinsk tilstand, der nødvendiggør, at fodring stoppes i henhold til standardpraksis.

Alle tilfælde af dødelighed, NEC, sepsis og kritiske forekomstrapporter (herunder sammenblanding af mælk bestemt til individuelle spædbørn, infektion, der er relateret til foder, mistede fodringer som følge af forsinkelser i mælketilberedningen og enhver anden hændelse, der giver anledning til bekymring for klinikere), der forekommer hos spædbørn, der er tilmeldt undersøgelsen, vil blive kritisk gennemgået af en datasikkerheds- og overvågningskomité, og undersøgelsen standset, hvis der rejses bekymringer vedrørende undersøgelsens sikkerhed. Stopkriterier og beslutninger vil blive besluttet af datasikkerheds- og overvågningsudvalget .

Forberedelse (2 måneder): REB-godkendelse vil blive opnået. Uddannelse til personalet vedrørende studieprotokollen vil blive udviklet og udrullet. Uddannelse for personale vil omfatte efteruddannelsessessioner, der vil blive afholdt før studieperioden begynder. De nødvendige enhedspolitikker vil blive udviklet og implementeret.

Tilmeldingsperiode (9 måneder): Tilmelding til undersøgelsen vil fortsætte, indtil 100 spædbørn og deres mødre har gennemført interventionsprotokollen, og 100 spædbørn og deres mødre har gennemført kontrolprotokollen.

Analyse (1 måned): Dataindsamling vil blive analyseret og resultater rapporteret.

Dataindsamling Spædbørns resultater: Resultatdata vil blive indsamlet på papir og lagt ind i en database til efterfølgende analyse. Undersøgelsesspecifikke variabler vil omfatte overholdelse af interventionsprotokol, antallet og volumen af ​​stamcellerige friskmælksfoder, der gives til undersøgelse af spædbørn hver dag, og spædbarnets respons efter foderet (se vedhæftede dataskemaer).

Spædbarns- og moderkarakteristika: Ud over spædbarnsresultater vil der blive indsamlet data om moder- og spædbarnsegenskaber samt disponerende faktorer.

Statistisk analyse Begrundelse for prøvestørrelse: Det gennemsnitlige antal spædbørn født ved <30 ugers svangerskab og indlagt på deltagende NICU'er i 2014 var over 500 om året. Vi forventer, at 25 % af mødrene vil give samtykke til at være i interventionsgruppen. Hvis optagelsesprocenten forbliver ens i studieperioden, bør der være rig mulighed for at gennemføre studiet.

I 2013 var den gennemsnitlige årlige rate af NEC 9,3 % hos spædbørn født ved <29 ugers svangerskab, så vi ville forvente at se 9 tilfælde af NEC i kontrolgruppen. Selvom undersøgelsen ikke vil være drevet til at opdage en statistisk signifikant forskel, kan forekomsten af ​​5 eller færre tilfælde af NEC i interventionsgruppen være en indikation på, at yderligere undersøgelse er berettiget.

Analyser: De primære resultater af gennemførlighed (rate af samtykke, rate af tilmelding, rate af fastholdelse og overholdelse af interventionsprotokollen) og sikkerhed (antal kritiske forekomst rapporter) vil blive rapporteret. Incidensen af ​​NEC og andre sekundære resultater vil være sammenlignet mellem de to grupper ved hjælp af beskrivende metoder.