Pilotstudie naar de haalbaarheid van het voeden van te vroeg geboren baby's met verse versus ingevroren moedermelk in de NICU

Achtergrond Necrotiserende enterocolitis (NEC) is een ernstige inflammatoire aandoening van de darm die vooral een zeer laag geboortegewicht (<1500 g)/zeer vroeggeboren baby's (≤32 weken zwangerschap) treft; het is ook de belangrijkste doodsoorzaak op de neonatale intensive care (NICU). De incidentie van NEC (≥stadium 2) bij zeer premature baby's in heel Canada is 5% en neemt toe naarmate de zwangerschapsduur bij de geboorte afneemt, met een incidentie van 13% bij baby's geboren na een zwangerschapsduur van <25 weken en 10% bij baby's geboren bij < 29 weken zwangerschap. Er is gemeld dat de totale mortaliteit door de ziekte varieert van 15 tot 30%, waarbij ernstigere gevallen van NEC een hoger sterftecijfer hebben. Voor baby's die overleven, is er een aanzienlijk risico op complicaties en morbiditeit op de lange termijn, waaronder neurologische ontwikkelingsstoornissen.

Momenteel is er geen bekende effectieve behandeling voor NEC. Baby's worden in eerste instantie medisch behandeld door middel van stoelgang (stopzetting van orale voedingen), abdominale decompressie, toediening van breedspectrumantibiotica en het verlenen van ondersteunende zorg, waaronder ouderlijke voeding, ondersteuning van ventilatoren en bloedtransfusies indien nodig. Mocht er een darmperforatie optreden, dan is een operatie nodig om beschadigd weefsel en gasophoping te verwijderen door middel van laparotomie en/of primaire peritoneale drainage.

Misschien is de beste vorm van behandeling voor NEC preventie. Moedermelk is het beste om NEC te voorkomen. Moedermelk bevat zowel voedingscomponenten (eiwitten, aminozuren, vetten, koolhydraten, vitamines en mineralen) als bioactieve componenten (macrofagen, T-cellen, cytokines, hormonen en groeifactoren) die antimicrobiële en ontstekingsremmende eigenschappen hebben. Meer recent heeft Hassiotou4 aangetoond dat moedermelk ook een rijke bron is van pleuripotente stamcellen die, wanneer ze door het kind worden ingenomen, in de bloedbaan terechtkomen en worden opgenomen in de belangrijkste orgaansystemen van het kind. Hoewel hun functie onbekend is, is het mogelijk dat ze het kind ten goede komen door groei of regeneratie. Het bewijs suggereert sterk dat verse moedermelk een beschermend effect kan hebben tegen zowel infectie als NEC. Als de eigen moedermelk van de moeder niet beschikbaar is, zijn de opties donormoedermelk of flesvoeding. Er is gemeld dat het gebruik van flesvoeding bij een laag geboortegewicht/te vroeg geboren baby's het risico op het ontwikkelen van NEC verhoogt in vergelijking met donormoedermelk.

De huidige praktijken met betrekking tot het omgaan met en het gebruik van moedermelk roepen echter de vraag op of we maximaal voordeel halen uit het gebruik ervan. Momenteel wordt op de standaard neonatale intensive care (NICU) moedermelk die wordt afgekolfd door moeders van te vroeg geboren baby's ingevroren en opgeslagen in de melkbank. Wanneer de baby orale voeding nodig heeft, wordt er een bestelling geplaatst bij de melkbank, wordt de oudste partij melk ontdooid, wordt er zo nodig een verrijker toegevoegd en wordt de melk voor gebruik naar de NICU gestuurd. Het invriezen van moedermelk, hetzij bij -20°C of -80°C, samen met het verstrijken van de tijd, vermindert de energie-inhoud en vermindert de niveaus van verschillende van de nuttigste componenten in de melk, waaronder vet, koolhydraten, secretoire immunoglobuline A, lactoperoxidase, lysozym, antibacteriële factoren en antioxidanten. Naast de afname van deze componenten hebben eventuele stamcellen in de melk een halfwaardetijd van 4 uur, de ontdooide melk bevat dus geen stamcellen.

De huidige NICU-voedingsprocedure voor moedermelk bestaat om ervoor te zorgen dat baby's consistent toegang hebben tot de moedermelk van hun moeder, zelfs als de moeder geen tijd in de NICU kan doorbrengen. Het proces maakt ook strengere kwaliteit en infectiecontrole mogelijk, evenals geautomatiseerde inventarisatie en monitoring via elektronische medische dossiers. Het proces ontneemt baby's echter de voordelen van de cellulaire inhoud van moedermelk, inclusief de stamcellen.

Doel Het primaire doel van deze studie is het evalueren van de haalbaarheid en veiligheid van het verstrekken van verse melk aan zeer premature baby's (geboren na <30 weken zwangerschap) (binnen 4 uur na afkolven). om een ​​statistisch significant verschil op te sporen, is ons secundaire doel om vast te stellen of deze aanpak het potentieel heeft om de uitkomsten voor baby's te verbeteren, met name met betrekking tot het optreden van NEC.

Onze hypothese is dat het voor veel moeders haalbaar is om ten minste 1 voeding verse moedermelk te geven (<4 uur na het afkolven per dag, en deze is niet ingevroren, gekoeld of gepasteuriseerd) en dat dit de prevalentie van NEC kan verminderen.

Ontwerp Onderzoeksontwerp Het onderzoek zal een prospectief cohort analytisch ontwerp zijn. Moeders die ermee instemmen om deel te nemen aan het onderzoek, worden toegewezen aan de interventiegroep. In de interventiegroep wordt moeders gevraagd om minimaal 1 keer verse melk te geven (d.w.z. binnen 4 uur na het afkolven van de melk) per dag. Moeders die het er niet mee eens zijn om verse melk te geven, maar wel bereid zijn om hun informatie te laten verzamelen en analyseren, worden toegewezen aan de controlegroep. In de controlegroep zijn de huidige normen voor het hanteren en voeden van moedermelk van toepassing.

Studiepopulatie De onderzoekspopulatie omvat baby's en hun moeders die zijn opgenomen in deelnemende NICU's (Zhengzhou Hospital, Nanjing Maternity and Child Health Hospital, Nanjing Children's Hospital, Zhejiang Maternity Hospital, Xiangya Second Hospital, Shanghai First Maternity Hospital, Nanjing Maternal and Child Health Hospital, Children's Hospital van Fudan University), dat gemiddeld 500 baby's per jaar toelaat die in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek. Het doel is om 100 baby's in te schrijven in elk van de interventie- en controlegroepen in het onderzoek. Zuigelingen die in aanmerking komen, zijn onder meer baby's die geboren zijn met een zwangerschapsduur van minder dan 30 weken en die nog nooit zuigelingenvoeding hebben gekregen. Voor opname in de interventiegroep moet de moeder bereid zijn zich in te zetten om 7 dagen per week ten minste 1 voeding verse moedermelk per dag te verstrekken. Baby's met ernstige aangeboren afwijkingen, die palliatieve zorg krijgen, of waarbij de ziekte van de moeder of het kind de toediening van moedermelk in de eerste week van het leven van het kind verhindert, zullen van het onderzoek worden uitgesloten. ten minste 1 voeding verse moedermelk per dag, maar die bereid zijn hun gegevens te laten verzamelen, kunnen worden opgenomen in de controlegroep.

Inschrijving In aanmerking komende moeders zullen worden benaderd bij hun eerste bezoek aan de NICU na de opname van hun kind. Idealiter zou de inschrijving moeten plaatsvinden vóór de eerste orale voeding van de baby. Alle moeders die deelnemen aan het onderzoek volgen het standaardprotocol in hun NICU voor het voeden van hun baby met moedermelk.

Uitkomsten De resultaten worden gemeten vanaf de geboorte tot ontslag of overplaatsing naar een andere neonatale afdeling.

De primaire uitkomst van het onderzoek zal zijn:

1. Haalbaarheid zoals gedefinieerd door het percentage moeders dat vanaf inschrijving voor het onderzoek tot de baby's 32 weken CGA ten minste 1 voer verse melk per dag kan geven, waaronder:

1. Tarieven van inschrijving in de interventie- en controlegroepen
2. Retentiegraad in de studie

3. Naleving van het studieprotocol

   1. Aantal dagen met minimaal 1 keer verse melk (binnen 4 uur na afkolven)
   2. Aantal voedingen per dag met verse melk
   3. Aantal voedingen met ingevroren moedermelk of donormelk
   4. Aantal en type meldingen van kritieke incidenten inclusief voedingsfouten 2. De secundaire resultaten van het onderzoek zijn (definities volgens Canadian Neonatal Network):

(1) NEC stadium 2 of hoger (2) NEC stadium 1 (3) Sterfte (4) Noodzaak van een operatie voor NEC (5) Laat optredende sepsis (6) Groei gemeten aan de hand van gewicht, lengte, hoofdomtrek (7) Retinopathie of prematuriteit (8)Bronchopulmonale dysplasie Onderzoeksprocedures Voedingsprotocol Standaardprocedures - voeding en melkverrijking: Baby's geboren na een zwangerschapsduur van <30 weken krijgen aanvankelijk intraveneuze voeding (totale parenterale voeding, TPN). Als het kind niet lijdt aan een aandoening die het functioneren van het maagdarmstelsel beïnvloedt, worden orale voedingen zo vroeg mogelijk geïntroduceerd. Melk wordt via een neussonde (NG) in de maag gebracht volgens een schema dat afhankelijk is van het gewicht van de baby bij de geboorte. De hoeveelheid melk is in het begin erg klein en neemt geleidelijk toe als de baby de melk verdraagt. De voedingsfrequentie varieert, maar is meestal elke 2 uur of elke 3 uur, afhankelijk van het gewicht van de baby. Naarmate de hoeveelheid melk die aan de baby wordt gegeven toeneemt, wordt de hoeveelheid toegediende TPN verlaagd totdat de baby alle voeding uit melk krijgt (zie typische voedingsrichtlijnen die aan dit protocol zijn toegevoegd).

Zodra de baby al zijn voeding uit melk krijgt ('volledige enterale voedingen'), worden aan elke voeding versterkende middelen en andere voedingssupplementen toegevoegd. Het eerste supplement dat wordt toegevoegd is moedermelkverrijker, vier dagen later wordt ook extra eiwit toegevoegd en nog eens 3 dagen later worden vitamines en ijzer aan elk voer toegevoegd (zie Voedingsrichtlijn).

Moeders eigen afgekolfde moedermelk is het voedsel bij uitstek, gevolgd door donormelk en vervolgens flesvoeding. Het aanvullen of vervangen van moedermelk door donormelk of flesvoeding is afhankelijk van het vermogen van de moeder om voldoende melk te produceren voor alle voedingen. Vaak krijgen zeer premature baby's in de eerste paar dagen van hun leven donormelk, omdat de moeder op dat moment misschien nog niet is begonnen met het produceren van moedermelk of nog steeds herstellende is van de geboorte. Moeders kunnen ook minder melk produceren dan nodig is, in het begin of tijdens de borstvoedingsperiode, dus sommige voedingen kunnen worden aangevuld met donormelk of flesvoeding.

In alle gevallen waarin momenteel afgekolfde moedermelk wordt gebruikt, wordt de melk bij de moeder opgehaald en in de melkbank ingevroren. Elke avond worden de voedingen voor de volgende dag besteld en wordt de oudste partij moedermelk ontdooid en bereid. Baby's gaan over van enterale voeding naar borstvoeding wanneer klinisch wordt beoordeeld dat ze daartoe in staat zijn.

Interventieprotocol - overzicht: Exact dezelfde standaardprocedures voor voeding (starttijdstip, hoeveelheid, frequentie en suppletie met donormelk indien nodig) en verrijking zullen worden gevolgd voor studiedeelnemers. Alleen zuigelingen die nog niet eerder zuigelingenvoeding hebben gekregen, komen in aanmerking. Het enige verschil in voeding is dat voor ten minste 1 voeding per dag de moedermelk die aan de baby wordt gegeven, vers is en niet eerder is ingevroren. 'Verse' moedermelk wordt gedefinieerd als melk die minder dan 4 uur vóór het moment van voeden aan de baby is afgekolfd en die niet is ingevroren, gekoeld of gepasteuriseerd. De reden voor dit tijdvenster is dat de halfwaardetijd van moedermelk van stamcellen slechts ongeveer 4 uur is.

Interventieprotocol - details: Moeders zal worden gevraagd aanwezig te zijn in de NICU en moedermelk af te kolven voor een 'verse' voeding, minimaal 1 keer per dag, 7 dagen per week, met behulp van de Medela Symphony kolf die op beide borsten wordt aangebracht. real-world" studie, is het werkelijke volume van verse melkvoedingen niet zo belangrijk als het aantal voedingen, omdat de voedingsvolumes worden bepaald door een standaardprotocol in de NICU, en de hoeveelheden toegediende voedingen moeten overeenkomen met het vermogen van de baby om de voer, en kan niet worden gedoseerd volgens een vooraf ingestelde hoeveelheid. Moedermelk wordt afgekolfd in een steriele plastic container volgens het standaard NICU-protocol. De container wordt gelabeld met de streepjescode van de moeder en wordt onmiddellijk overhandigd aan een verpleegkundige die zich bezighoudt met de uitvoering van deze studie (1,0 fte, zie studiebegroting). De verpleegster brengt de melk naar de melkbereidingsruimte waar de details van de melk en voedingen in een database worden ingevoerd en vervolgens bereidt ze de melk voor en brengt deze terug naar de NICU om aan de baby te geven. De melk wordt niet verwarmd.

Elke extra melk die door de moeder in de NICU of thuis wordt afgekolfd en die langer duurt dan 4 uur, wordt overgebracht naar een steriele container, ingevroren en opgeslagen in de melkbank voor gebruik wanneer de moeder niet beschikbaar is om verse melk te geven. Het verzamelen en hanteren van melk voor voedingen van eerder ingevroren melk zal plaatsvinden volgens het standaard NICU-protocol.

De verstrekking van moedermelk op deze manier begint wanneer de baby enterale voeding kan verdragen en gaat door totdat de baby uit het ziekenhuis wordt ontslagen. Moeders worden ook aangemoedigd om moedermelk af te kolven wanneer ze niet bij de afdeling zijn en deze naar de afdeling te brengen volgens standaard NICU-protocollen. In gevallen waarin een moeder niet in staat is om genoeg moedermelk te produceren voor alle voedingen van haar baby, kunnen de resterende voedingen die niet als verse of ingevroren eigen moedermelk worden verstrekt, worden aangevuld met donormelk. Baby's die deelnemen aan het onderzoek en NEC ontwikkelen stopt met het studieprotocol en krijgt een behandeling volgens het standaardprotocol van de NICU.

Moeders die minder dan 1 keer per dag verse melk geven, blijven in het onderzoek. Hiermee kunnen we bepalen of het haalbaar is om van moeders te verwachten dat ze minimaal 1 keer per dag verse melk geven en hoeveel procent van de moeders dat daadwerkelijk kan.

Veiligheid Voor een individuele patiënt wordt het voedingsprotocol stopgezet als zich NEC voordoet of een andere medische aandoening die vereist dat de voedingen volgens de standaardpraktijk worden stopgezet.

Alle gevallen van mortaliteit, NEC, sepsis en kritieke incidentierapporten (inclusief verwisseling van melk bestemd voor individuele baby's, infectie die verband houdt met voedingen, gemiste voedingen als gevolg van vertragingen bij de melkbereiding en elk ander incident dat aanleiding geeft tot bezorgdheid van de clinici) die voorkomen bij baby's die deelnemen aan het onderzoek, zullen kritisch worden beoordeeld door een Data Safety and Monitoring Committee en het onderzoek wordt stopgezet als er zorgen worden geuit over de veiligheid van het onderzoek. Stopcriteria en beslissingen worden genomen door het Data Safety and Monitoring Committee .

Voorbereiding (2 maanden): REB-goedkeuring wordt verkregen. Educatie voor medewerkers over het onderzoeksprotocol zal worden ontwikkeld en uitgerold. Onderwijs voor personeel omvat in-service sessies die zullen worden gehouden voordat de studieperiode begint. Het noodzakelijke eenheidsbeleid zal worden ontwikkeld en uitgevoerd.

Inschrijvingsperiode (9 maanden): inschrijving in het onderzoek gaat door totdat 100 baby's en hun moeders het interventieprotocol hebben voltooid en 100 baby's en hun moeders het controleprotocol hebben voltooid.

Analyse (1 maand): De gegevensverzameling wordt geanalyseerd en de resultaten worden gerapporteerd.

Gegevensverzameling Babyuitkomsten: Uitkomstgegevens worden op papier verzameld en ingevoerd in een database voor latere analyse. Studiespecifieke variabelen zijn onder meer de naleving van het interventieprotocol, het aantal en het volume van stamcelrijke verse melkvoedingen die elke dag aan de bestudeerde baby's worden verstrekt, en de respons van de baby na de voeding (zie bijgevoegde gegevensformulieren).

Kenmerken van de baby en de moeder: naast de uitkomsten van de baby worden gegevens over de kenmerken van de moeder en de baby en predisponerende factoren verzameld.

Statistische analyse Rechtvaardiging van de steekproefomvang: Het gemiddelde aantal baby's dat werd geboren na een zwangerschapsduur van minder dan 30 weken en werd opgenomen in deelnemende NICU's in 2014 was meer dan 500 per jaar. We verwachten dat 25% van de moeders ermee instemt om deel uit te maken van de interventiegroep. Als het toelatingspercentage gedurende de studieperiode gelijk blijft, moet er voldoende haalbaarheid zijn om de studie af te ronden.

In 2013 was het gemiddelde jaarlijkse NEC-percentage 9,3% bij baby's geboren met een zwangerschapsduur van <29 weken, dus we zouden 9 gevallen van NEC verwachten in de controlegroep. Hoewel het onderzoek niet de power heeft om een ​​statistisch significant verschil te detecteren, kan het voorkomen van 5 of minder gevallen van NEC in de interventiegroep een indicatie zijn dat verder onderzoek gerechtvaardigd is.

Analyses: de primaire uitkomsten van haalbaarheid (toestemmingsgraad, inschrijvingsgraad, retentiegraad en naleving van het interventieprotocol) en veiligheid (aantal kritische incidentmeldingen) zullen worden gerapporteerd. De incidentie van NEC en andere secundaire uitkomsten zullen worden vergeleken tussen de twee groepen met behulp van beschrijvende methoden.