Pilotażowe badanie wykonalności karmienia wcześniaków świeżym i mrożonym mlekiem matki na OIOM-ie dla noworodków

Wprowadzenie Martwicze zapalenie jelit (NEC) jest ciężką chorobą zapalną jelit, która dotyka przede wszystkim wcześniaki z bardzo małą masą urodzeniową (<1500 g) lub bardzo wcześniaki (<32 tydzień ciąży); jest również główną przyczyną śmierci na oddziale intensywnej terapii noworodków (NICU). Częstość występowania NEC (≥ stadium 2) u bardzo wcześniaków w całej Kanadzie wynosi 5% i wzrasta wraz ze zmniejszaniem się wieku ciążowego w chwili urodzenia, przy czym częstość występowania wynosi 13% u niemowląt urodzonych <25 tygodnia ciąży i 10% u niemowląt urodzonych <25 tygodnia ciąży. 29 tydzień ciąży. Zgłaszano, że ogólna śmiertelność z powodu tej choroby waha się od 15 do 30%, przy czym cięższe przypadki NEC mają wyższy wskaźnik śmiertelności. W przypadku niemowląt, które przeżyją, istnieje znaczne ryzyko długotrwałych powikłań i zachorowalności, w tym problemów neurorozwojowych.

Obecnie nie jest znane skuteczne leczenie NEC. Niemowlęta są początkowo leczone medycznie poprzez odpoczynek jelit (zaprzestanie karmienia doustnego), dekompresję jamy brzusznej, podawanie antybiotyków o szerokim spektrum działania oraz zapewnienie opieki wspomagającej, w tym żywienia rodziców, wspomagania respiratora i transfuzji krwi, jeśli to konieczne. W przypadku wystąpienia perforacji jelita konieczna jest operacja usunięcia uszkodzonej tkanki i nagromadzenia gazu poprzez laparotomię i/lub pierwotny drenaż otrzewnej.

Być może najlepszą formą leczenia NEC jest profilaktyka. Mleko matki najlepiej zapobiega NEC. Mleko matki zawiera zarówno składniki odżywcze (białka, aminokwasy, tłuszcze, węglowodany, witaminy i minerały), jak i składniki bioaktywne (makrofagi, limfocyty T, cytokiny, hormony i czynniki wzrostu), które mają właściwości przeciwdrobnoustrojowe i przeciwzapalne. Niedawno Hassiotou4 wykazał, że mleko matki jest również bogatym źródłem pleuripotencjalnych komórek macierzystych, które po spożyciu przez niemowlę dostają się do krwioobiegu i są włączane do głównych układów narządów niemowlęcia. Chociaż ich funkcja jest nieznana, możliwe jest, że przynoszą korzyści niemowlęciu poprzez wzrost lub regenerację. Dowody zdecydowanie sugerują, że świeże mleko matki może mieć działanie ochronne zarówno przed infekcją, jak i NEC. Gdy mleko matki nie jest dostępne, dostępne są opcje: mleko matki dawcy lub mieszanka. Zgłaszano, że stosowanie mleka modyfikowanego u niemowląt z niską masą urodzeniową/wcześniaków zwiększa ryzyko rozwoju NEC w porównaniu z mlekiem matki.

Jednak obecne praktyki związane z obchodzeniem się z mlekiem kobiecym i jego stosowaniem rodzą pytania o to, czy czerpiemy maksymalne korzyści z jego stosowania. Obecnie na standardowym oddziale intensywnej terapii noworodków (OIOM) mleko matki odciągane przez matki wcześniaków jest zamrażane i przechowywane w banku mleka. Kiedy niemowlę wymaga karmienia doustnego, składane jest zamówienie w banku mleka, najstarsza partia mleka jest rozmrażana, w razie potrzeby dodawany jest środek wzmacniający, a następnie mleko wysyłane jest do użytku na OIOM-ie dla noworodków. Zamrażanie mleka matki w temperaturze -20°C lub -80°C wraz z upływem czasu zmniejsza wartość energetyczną i obniża poziom kilku najbardziej użytecznych składników w mleku, w tym tłuszczu, węglowodanów, wydzielin immunoglobulina A, laktoperoksydaza, lizozym, czynniki przeciwbakteryjne i przeciwutleniacze. Oprócz spadku tych składników, wszelkie komórki macierzyste w mleku mają okres półtrwania wynoszący 4 godziny, więc rozmrożone mleko nie zawiera żadnych komórek macierzystych.

Obecna procedura karmienia mlekiem matki na OIOM-ie dla noworodków ma na celu zapewnienie niemowlętom stałego dostępu do mleka matki, nawet jeśli matka nie może spędzić czasu na OIOM-ie dla noworodków. Proces ten pozwala również na ściślejszą kontrolę jakości i infekcji, a także skomputeryzowaną inwentaryzację i monitorowanie za pomocą elektronicznej dokumentacji medycznej. Jednak proces ten pozbawia niemowlęta korzyści płynących z komórkowej zawartości mleka matki, w tym komórek macierzystych.

Cel Głównym celem tego badania jest ocena wykonalności i bezpieczeństwa dostarczania świeżego mleka bardzo wcześniakom (urodzonym <30 tygodnia ciąży) (w ciągu 4 godzin od odciągania). Chociaż przyznajemy, że badanie pilotażowe nie będzie miało mocy aby wykryć statystycznie istotną różnicę, naszym drugorzędnym celem jest określenie, czy to podejście może potencjalnie poprawić wyniki leczenia niemowląt, szczególnie w odniesieniu do występowania NEC.

Nasza hipoteza jest taka, że ​​dla wielu matek możliwe jest podawanie co najmniej 1 karmienia świeżym mlekiem matki (<4 godziny po odciągnięciu dziennie i nie jest ono zamrożone, schłodzone ani pasteryzowane) i że może to zmniejszyć częstość występowania NEC.

Projekt Projekt badania Badanie będzie prospektywnym projektem analizy kohortowej. Matki, które wyrażą zgodę na udział w badaniu, zostaną przydzielone do grupy interwencyjnej. W grupie interwencyjnej matki zostaną poproszone o dostarczenie co najmniej 1 karmy świeżym mlekiem (tj. w ciągu 4 godzin od odciągania mleka) dziennie. Matki, które nie zgadzają się na dostarczanie świeżego mleka, ale wyrażają zgodę na gromadzenie i analizę swoich informacji, zostaną przydzielone do grupy kontrolnej. W grupie kontrolnej obowiązują aktualne standardy postępowania z mlekiem matki i karmienia.

Populacja badana Populacja badana będzie obejmować niemowlęta i ich matki przyjęte na uczestniczące OIOM (szpital Zhengzhou, szpital położniczy i dziecięcy w Nanjing, szpital dziecięcy w Nanjing, szpital położniczy Zhejiang, drugi szpital Xiangya, pierwszy szpital położniczy w Szanghaju, szpital położniczy w Nanjing, Szpital Dziecięcy Uniwersytetu Fudan), który przyjmuje średnio 500 niemowląt rocznie, które kwalifikują się do włączenia do badania. Celem jest włączenie 100 niemowląt do każdej z grup interwencyjnych i kontrolnych w badaniu. Kwalifikujące się niemowlęta to dzieci urodzone <30 tygodnia ciąży, które nigdy nie otrzymywały mleka modyfikowanego dla niemowląt. W celu włączenia do grupy interwencyjnej matka musi być gotowa zobowiązać się do dostarczania co najmniej 1 karmienia świeżym mlekiem matki dziennie, 7 dni w tygodniu. Niemowlęta z poważnymi wadami wrodzonymi, objęte opieką paliatywną lub gdy choroba matki lub dziecka uniemożliwia karmienie piersią w pierwszym tygodniu życia niemowlęcia, zostaną wykluczone z badania. Niemowlęta, których matki nie są w stanie zobowiązać się do zapewnienia przynajmniej 1 karmienie świeżym mlekiem matki dziennie, ale które wyrażają zgodę na gromadzenie swoich danych, mogą zostać włączone do grupy kontrolnej.

Rejestracja Uprawnione matki zostaną poproszone o pierwszą wizytę na OIOM-ie dla noworodków po przyjęciu ich dziecka. W idealnym przypadku rejestracja powinna nastąpić przed pierwszym karmieniem doustnym niemowlęcia. Wszystkie matki biorące udział w badaniu będą postępować zgodnie ze standardowym protokołem w swoim OIOM-ie dotyczącym karmienia niemowląt mlekiem matki.

Wyniki Wyniki będą mierzone od urodzenia do wypisu lub przeniesienia na inny oddział noworodkowy.

Podstawowym rezultatem badania będzie:

1. Wykonalność zdefiniowana jako odsetek matek, które mogą zapewnić co najmniej 1 karmienie świeżym mlekiem dziennie od włączenia do badania do ukończenia przez niemowlęta 32. tygodnia CGA, w tym:

1. Wskaźniki zapisów do grup interwencyjnych i kontrolnych
2. Wskaźnik retencji w badaniu

3. Zgodność z protokołem badania

   1. Liczba dni z co najmniej 1 karmieniem świeżym mlekiem (w ciągu 4 godzin od odciągania)
   2. Liczba karmień dziennie świeżym mlekiem
   3. Liczba karmień z wykorzystaniem zamrożonego mleka matki lub mleka dawczyń
   4. Liczba i rodzaj zgłoszeń incydentów krytycznych, w tym błędów karmienia 2. Drugorzędnymi wynikami badania będą (definicje według Canadian Neonatal Network):

(1) NEC stadium 2 lub wyższe (2) NEC stadium 1 (3) Śmiertelność (4) Konieczność operacji NEC (5) Późna posocznica (6) Wzrost mierzony na podstawie masy ciała, długości, obwodu głowy (7) Retinopatia wcześniactwa (8)Dysplazja oskrzelowo-płucna Procedury badawcze Protokół żywienia Procedury standardowe - żywienie i wzbogacanie mleka: Niemowlęta urodzone <30 tygodnia ciąży są początkowo żywione dożylnie (całkowite żywienie pozajelitowe, TPN). Jeśli niemowlę nie cierpi na żadną chorobę wpływającą na funkcjonowanie układu pokarmowego, jak najwcześniej wprowadza się pokarmy doustne. Mleko jest wprowadzane do żołądka przez sondę nosowo-żołądkową (NG) zgodnie ze schematem zależnym od wagi niemowlęcia przy urodzeniu. Ilość mleka jest początkowo bardzo mała, a następnie stopniowo zwiększana, jeśli niemowlę toleruje mleko. Częstotliwość karmienia jest różna, ale najczęściej co 2 godziny lub co 3 godziny w zależności od wagi niemowlęcia. Wraz ze wzrostem ilości mleka podawanego niemowlęciu ilość dostarczanej TPN zmniejsza się do momentu, gdy niemowlę otrzymuje całe swoje pożywienie z mleka (patrz typowe wytyczne dotyczące żywienia dołączone do niniejszego protokołu).

Gdy niemowlę otrzymuje wszystkie składniki odżywcze z mleka („pełna karma dojelitowa”), do każdej karmy dodaje się wzmacniacze i inne dodatki żywieniowe. Pierwszym dodanym suplementem jest wzmacniacz mleka kobiecego, cztery dni później dodaje się również dodatkowe białko, a następnie kolejne 3 dni później do każdej paszy dodaje się witaminy i żelazo (patrz Wytyczne żywieniowe).

Preferowanym pokarmem jest odciągnięte mleko matki, następnie mleko matki dawczyni, a następnie mleko modyfikowane. Suplementacja lub zastąpienie mleka matki mlekiem dawcy lub mieszanką jest uzależnione od zdolności matki do wytwarzania mleka w ilości wystarczającej do wszystkich karmień. Często w pierwszych dniach życia bardzo wcześniaki są karmione mlekiem od dawczyń, ponieważ matka mogła nie zacząć produkować mleka matki w tym momencie lub może nadal dochodzić do siebie po porodzie. Matki mogą również wytwarzać mniej mleka niż jest to potrzebne, zarówno na początku, jak i przez cały okres karmienia piersią, więc niektóre karmy można uzupełniać mlekiem od dawczyń lub mieszanką.

W każdym przypadku, w którym obecnie stosuje się odciągnięte mleko matki, jest ono pobierane od matki i zamrażane w banku mleka. Każdego wieczoru zamawiane są posiłki na następny dzień, a najstarsza partia mleka jest rozmrażana i przygotowywana. Niemowlęta przechodzą z karmienia dojelitowego na karmienie piersią, kiedy klinicznie uznają, że są w stanie to zrobić.

Protokół interwencji – przegląd: dokładnie takie same standardowe procedury karmienia (czas rozpoczęcia, ilość, częstotliwość i uzupełnianie mlekiem dawczyń w razie potrzeby) oraz wzbogacanie będą przestrzegane w przypadku uczestników badania. Kwalifikują się tylko niemowlęta, które nie otrzymywały wcześniej mleka modyfikowanego dla niemowląt. Jedyną różnicą w karmieniu będzie to, że przez co najmniej 1 karmienie dziennie mleko matki podawane niemowlęciu będzie świeże, a nie wcześniej zamrożone. „Świeże” mleko matki definiuje się jako mleko, które zostało odciągnięte mniej niż 4 godziny przed karmieniem niemowlęcia i które nie zostało zamrożone, schłodzone ani pasteryzowane. Powodem tego okna czasowego jest to, że okres półtrwania komórek macierzystych w mleku matki wynosi tylko około 4 godzin.

Protokół interwencji – szczegóły: Matki zostaną poproszone o obecność na OIOM-ie dla noworodków i odciąganie pokarmu w celu „świeżego” karmienia co najmniej 1 raz dziennie, 7 dni w tygodniu za pomocą laktatora Medela Symphony zakładanego na obie piersi. rzeczywistego świata” rzeczywista objętość karmienia świeżym mlekiem nie jest tak ważna jak liczba karmień, ponieważ objętości karmienia są określane przez standardowy protokół na OIOM-ach dla noworodków, a podawane objętości pokarmów muszą być zgodne ze zdolnością niemowlęcia do tolerowania karmy i nie może być dozowana zgodnie z wcześniej ustaloną ilością. Mleko matki zostanie odciągnięte do sterylnego plastikowego pojemnika zgodnie ze standardowym protokołem OIOM dla noworodków. Pojemnik zostanie oznaczony kodem kreskowym matki i niezwłocznie przekazany pielęgniarce wyznaczonej do realizacji tego badania (1,0 EPC, patrz budżet badania). Pielęgniarka zabierze mleko do miejsca przygotowania mleka, gdzie szczegółowe informacje dotyczące mleka i karmień zostaną wprowadzone do bazy danych, a następnie przygotuje i przywiezie mleko z powrotem na OIOM dla noworodków w celu nakarmienia niemowlęcia. Mleko nie zostanie podgrzane.

Każde dodatkowe mleko odciągnięte przez matkę na OIOM-ie dla noworodków lub w domu, które przekroczy 4-godzinne okno, zostanie przeniesione do sterylnego pojemnika, zamrożone i przechowywane w banku mleka do wykorzystania, gdy matka nie będzie mogła zapewnić świeżego mleka. Pobieranie i obchodzenie się z mlekiem w przypadku karmienia wcześniej zamrożonym mlekiem będzie odbywać się zgodnie ze standardowym protokołem OIOM dla noworodków.

Podawanie mleka matki w ten sposób rozpocznie się, gdy niemowlę będzie tolerować żywienie dojelitowe i będzie kontynuowane aż do wypisu niemowlęcia ze szpitala. Matki będą również zachęcane do odciągania pokarmu z dala od oddziału i przynoszenia go na oddział zgodnie ze standardowymi protokołami NICU. W przypadkach, gdy matka nie jest w stanie wyprodukować wystarczającej ilości mleka dla wszystkich karmień swojego niemowlęcia, pozostałe karmy, które nie są dostarczane jako świeże lub mrożone mleko matki, mogą być uzupełnione mlekiem dawcy. Niemowlęta włączone do badania, u których rozwinął się NEC przerwie protokół badania i otrzyma leczenie zgodnie ze standardowym protokołem OIOM-u dla noworodków.

Matki, które dostarczają mniej niż 1 porcję świeżego mleka dziennie, pozostaną w badaniu. Umożliwi nam to określenie możliwości zapewnienia przez matki co najmniej 1 karmienia świeżym mlekiem dziennie oraz odsetka matek, które faktycznie mogą to zrobić.

Bezpieczeństwo W przypadku pojedynczego pacjenta protokół karmienia zostanie przerwany, jeśli wystąpi NEC lub jakikolwiek inny stan chorobowy, który wymaga przerwania karmienia zgodnie ze standardową praktyką.

Wszystkie przypadki śmiertelności, NEC, posocznicy i przypadków krytycznych (w tym pomieszanie mleka przeznaczonego dla poszczególnych niemowląt, zakażenie związane z karmieniem, pominięcie karmienia wynikające z opóźnień w przygotowaniu mleka oraz wszelkie inne zdarzenia, które budzą obawy klinicystów), które występują u niemowląt włączonych do badania, zostaną poddane krytycznej ocenie przez Komitet ds. Bezpieczeństwa i Monitorowania Danych, a badanie zostanie przerwane, jeśli zostaną zgłoszone obawy dotyczące bezpieczeństwa badania. Kryteria i decyzje dotyczące zatrzymania zostaną podjęte przez Komitet ds. Bezpieczeństwa i Monitorowania Danych .

Przygotowanie (2 miesiące): Uzyskanie zgody REB. Edukacja personelu dotycząca protokołu badania zostanie opracowana i wdrożona. Kształcenie kadry będzie obejmowało praktyki, które odbędą się przed rozpoczęciem okresu studiów. Niezbędne polityki jednostek zostaną opracowane i wdrożone.

Okres rejestracji (9 miesięcy): Rejestracja do badania będzie kontynuowana, dopóki 100 niemowląt i ich matek nie ukończy protokołu interwencji i 100 niemowląt i ich matek nie ukończy protokołu kontrolnego.

Analiza (1 miesiąc): Zebrane dane zostaną przeanalizowane, a wyniki przedstawione.

Gromadzenie danych Wyniki niemowląt: Dane dotyczące wyników zostaną zebrane na papierze i wprowadzone do bazy danych w celu późniejszej analizy. Zmienne specyficzne dla badania będą obejmować zgodność z protokołem interwencji, liczbę i objętość pokarmów ze świeżego mleka bogatego w komórki macierzyste dostarczanych badanym niemowlętom każdego dnia oraz reakcję niemowlęcia po karmieniu (patrz załączone formularze danych).

Cechy niemowlęcia i matki: Oprócz wyników dotyczących niemowląt, gromadzone będą dane dotyczące cech matki i niemowlęcia, a także czynników predysponujących.

Analiza statystyczna Uzasadnienie wielkości próby: Średnia liczba niemowląt urodzonych <30 tygodni ciąży i przyjętych na uczestniczące OIOM-y dla noworodków w 2014 roku wynosiła ponad 500 rocznie. Spodziewamy się, że 25% matek zgodzi się na przynależność do grupy interwencyjnej. Jeśli wskaźnik przyjęć pozostaje podobny w okresie studiów, powinno istnieć duże prawdopodobieństwo ukończenia badania.

W 2013 roku średni roczny wskaźnik NEC u niemowląt urodzonych <29 tygodnia ciąży wynosił 9,3%, więc spodziewamy się 9 przypadków NEC w grupie kontrolnej. Chociaż badanie nie będzie w stanie wykryć statystycznie istotnej różnicy, wystąpienie 5 lub mniej przypadków NEC w grupie interwencyjnej może wskazywać, że dalsze badania są uzasadnione.

Analizy: Zostaną zgłoszone główne wyniki wykonalności (wskaźnik zgody, wskaźnik rejestracji, wskaźnik retencji i zgodność z protokołem interwencji) oraz bezpieczeństwa (liczba zgłoszeń przypadków krytycznych). Częstość występowania NEC i innych drugorzędnych wyników zostanie porównano obie grupy za pomocą metod opisowych.