Pilotstudie zur Machbarkeit der Ernährung von Frühgeborenen mit frischer oder gefrorener Muttermilch der Mutter auf der neonatologischen Intensivstation

Hintergrund Nekrotisierende Enterokolitis (NEC) ist eine schwere entzündliche Erkrankung des Darms, die vor allem sehr geringe Geburtsgewichte (< 1.500 g)/sehr frühgeborene Säuglinge (≤ 32 Schwangerschaftswochen) betrifft; Es ist auch die häufigste Todesursache auf der Neugeborenen-Intensivstation (NICU). Die Inzidenz von NEC (≥Stadium 2) bei Frühgeborenen in ganz Kanada beträgt 5 % und steigt mit abnehmendem Gestationsalter bei der Geburt, wobei die Inzidenz bei 13 % bei Säuglingen, die in der <25. Schwangerschaftswoche geboren wurden, und 10 % bei Säuglingen, die in der <25. Schwangerschaftswoche geboren wurden, liegt 29 Schwangerschaftswochen. Es wurde berichtet, dass die Gesamtsterblichkeit aufgrund der Krankheit zwischen 15 und 30 % liegt, wobei schwerere Fälle von NEC eine höhere Sterblichkeitsrate aufweisen. Für überlebende Säuglinge besteht ein erhebliches Risiko für langfristige Komplikationen und Morbidität, einschließlich neurologischer Entwicklungsprobleme.

Derzeit ist keine wirksame Behandlung für NEC bekannt. Säuglinge werden zunächst medizinisch behandelt durch Darmruhe (Einstellung der oralen Nahrungsaufnahme), Dekompression des Abdomens, Verabreichung von Breitbandantibiotika und Bereitstellung unterstützender Pflege, einschließlich elterlicher Ernährung, Unterstützung durch Beatmungsgeräte und bei Bedarf Bluttransfusionen. Sollte es zu einer Darmperforation kommen, ist eine Operation erforderlich, um beschädigtes Gewebe und Gasansammlungen durch Laparotomie und/oder primäre Peritonealdrainage zu entfernen.

Die vielleicht beste Behandlungsform für NEC ist die Prävention. Muttermilch eignet sich am besten zur Vorbeugung von NEC. Muttermilch enthält sowohl Nährstoffbestandteile (Proteine, Aminosäuren, Fette, Kohlenhydrate, Vitamine und Mineralien) als auch bioaktive Bestandteile (Makrophagen, T-Zellen, Zytokine, Hormone und Wachstumsfaktoren), die antimikrobielle und entzündungshemmende Eigenschaften haben. Kürzlich zeigte Hassiotou4, dass Muttermilch auch eine reichhaltige Quelle pleuripotenter Stammzellen ist, die bei Aufnahme durch den Säugling in den Blutkreislauf gelangen und in wichtige Organsysteme des Säuglings eingebaut werden. Obwohl ihre Funktion unbekannt ist, ist es möglich, dass sie dem Säugling durch Wachstum oder Regeneration zugute kommen. Die Beweise deuten stark darauf hin, dass frische Muttermilch eine schützende Wirkung sowohl vor Infektionen als auch vor NEC haben kann. Wenn die eigene Muttermilch nicht verfügbar ist, gibt es die Wahl zwischen gespendeter Muttermilch oder Säuglingsnahrung. Es wurde berichtet, dass die Verwendung von Milchnahrung bei Frühgeborenen mit geringem Geburtsgewicht das Risiko einer NEC im Vergleich zu gespendeter Muttermilch erhöht.

Allerdings werfen die derzeitigen Praktiken im Zusammenhang mit der Handhabung und Verwendung von Muttermilch die Frage auf, ob wir aus ihrer Verwendung den größtmöglichen Nutzen ziehen. Derzeit wird auf der Standard-Intensivstation für Neugeborene (NICU) die von Müttern von Frühgeborenen abgepumpte Muttermilch eingefroren und in der Milchbank gelagert. Wenn der Säugling eine orale Nahrungsaufnahme benötigt, wird eine Bestellung bei der Milchbank aufgegeben, die älteste Milchcharge aufgetaut, nach Bedarf mit Anreicherungsmittel versetzt und die Milch dann zur Verwendung an die neonatologische Intensivstation geschickt. Das Einfrieren der Muttermilch, entweder bei -20 °C oder -80 °C, verringert im Laufe der Zeit den Energiegehalt und reduziert den Gehalt an mehreren der nützlichsten Bestandteile der Milch, einschließlich Fett, Kohlenhydraten und Sekreten Immunglobulin A, Lactoperoxidase, Lysozym, antibakterielle Faktoren und Antioxidantien. Zusätzlich zur Verringerung dieser Bestandteile haben etwaige Stammzellen in der Milch eine Halbwertszeit von 4 Stunden, sodass die aufgetaute Milch keine Stammzellen enthält.

Das derzeitige Verfahren zur Muttermilchfütterung auf der Neugeborenen-Intensivstation soll sicherstellen, dass Säuglinge ständigen Zugang zur Muttermilch ihrer Mutter haben, auch wenn die Mutter keine Zeit auf der Neugeborenen-Intensivstation verbringen kann. Das Verfahren ermöglicht außerdem eine strengere Qualitäts- und Infektionskontrolle sowie eine computergestützte Bestandsaufnahme und Überwachung mithilfe elektronischer Gesundheitsakten. Durch das Verfahren werden Säuglingen jedoch die Vorteile des Zellgehalts der Muttermilch, einschließlich der Stammzellen, vorenthalten.

Ziel Das Hauptziel dieser Studie besteht darin, die Machbarkeit und Sicherheit der Versorgung sehr frühgeborener Säuglinge (geboren in der <30. Schwangerschaftswoche) mit frischer Milch (innerhalb von 4 Stunden nach dem Abpumpen) zu bewerten. Wir erkennen jedoch an, dass die Studie als Pilotstudie nicht durchgeführt wird Um einen statistisch signifikanten Unterschied festzustellen, besteht unser sekundäres Ziel darin, herauszufinden, ob dieser Ansatz das Potenzial hat, die Ergebnisse bei Säuglingen zu verbessern, insbesondere im Hinblick auf das Auftreten von NEC.

Unsere Hypothese ist, dass es für viele Mütter machbar ist, mindestens eine Mahlzeit frische Muttermilch zu verabreichen (<4 Stunden nach dem Abpumpen pro Tag und nicht gefroren, gekühlt oder pasteurisiert) und dass dies die Prävalenz von NEC verringern kann.

Design Studiendesign Die Studie wird ein prospektives kohortenanalytisches Design sein. Mütter, die einer Teilnahme an der Studie zustimmen, werden der Interventionsgruppe zugeordnet. In der Interventionsgruppe werden Mütter gebeten, mindestens eine Mahlzeit frische Milch (d. h. innerhalb von 4 Stunden nach dem Abpumpen der Milch) pro Tag. Mütter, die nicht bereit sind, frische Milch bereitzustellen, aber bereit sind, die Erfassung und Analyse ihrer Daten zuzulassen, werden der Kontrollgruppe zugeordnet. In der Kontrollgruppe gelten die aktuellen Standards für den Umgang und die Ernährung mit Muttermilch.

Studienpopulation Die Studienpopulation umfasst Säuglinge und ihre Mütter, die auf teilnehmenden Neugeborenen-Intensivstationen aufgenommen wurden (Zhengzhou Hospital, Nanjing Mutterschafts- und Kinderkrankenhaus, Nanjing Kinderkrankenhaus, Zhejiang Mutterschaftskrankenhaus, Xiangya Zweites Krankenhaus, Shanghai Erstes Mutterschaftskrankenhaus, Nanjing Mütter- und Kindergesundheitskrankenhaus, Kinderkrankenhaus der Fudan-Universität), das durchschnittlich 500 Säuglinge pro Jahr aufnimmt, die für die Aufnahme in die Studie in Frage kommen. Ziel ist es, jeweils 100 Säuglinge in die Interventions- und Kontrollgruppe der Studie aufzunehmen. Zu den teilnahmeberechtigten Säuglingen gehören Säuglinge, die in der Schwangerschaftswoche <30 geboren wurden und noch nie Säuglingsnahrung erhalten haben. Um in die Interventionsgruppe aufgenommen zu werden, muss die Mutter bereit sein, sich dazu zu verpflichten, an sieben Tagen in der Woche mindestens eine Mahlzeit frische Muttermilch pro Tag bereitzustellen. Säuglinge mit schwerwiegenden angeborenen Anomalien, die Palliativpflege erhalten oder bei denen eine Krankheit der Mutter oder des Säuglings die Verabreichung von Muttermilchnahrung in der ersten Lebenswoche des Säuglings verhindert, werden von der Studie ausgeschlossen. Säuglinge, deren Mütter sich nicht zur Versorgung verpflichten können In die Kontrollgruppe können Personen aufgenommen werden, die mindestens eine Fütterung mit frischer Muttermilch pro Tag erhalten, aber bereit sind, ihre Daten sammeln zu lassen.

Anmeldeberechtigte Mütter werden bei ihrem ersten Besuch auf der neonatologischen Intensivstation nach der Aufnahme ihres Kindes angesprochen. Idealerweise sollte die Aufnahme vor der ersten oralen Nahrungsaufnahme des Säuglings erfolgen. Alle an der Studie teilnehmenden Mütter befolgen das Standardprotokoll auf ihrer neonatologischen Intensivstation für die Ernährung ihrer Säuglinge mit Muttermilch.

Ergebnisse Die Ergebnisse werden von der Geburt bis zur Entlassung oder Verlegung auf eine andere Neugeborenenstation gemessen.

Das primäre Ergebnis der Studie wird sein:

1. Machbarkeit, definiert durch den Prozentsatz der Mütter, die von der Studieneinschreibung bis zur 32. Schwangerschaftswoche der Säuglinge mindestens eine Mahlzeit frische Milch pro Tag geben können, einschließlich:

1. Einschreibungsraten in den Interventions- und Kontrollgruppen
2. Verbleibrate in der Studie

3. Einhaltung des Studienprotokolls

   1. Anzahl der Tage mit mindestens einer Fütterung frischer Milch (innerhalb von 4 Stunden nach dem Abpumpen)
   2. Anzahl der Fütterungen pro Tag mit Frischmilch
   3. Anzahl der Fütterungen mit gefrorener Muttermilch oder Spendermilch
   4. Anzahl und Art der Berichte über kritische Vorfälle, einschließlich Fütterungsfehlern 2. Die sekundären Ergebnisse der Studie werden sein (Definitionen gemäß Canadian Neonatal Network):

(1) NEC-Stadium 2 oder höher (2) NEC-Stadium 1 (3) Mortalität (4) Notwendigkeit einer Operation bei NEC (5) Spät einsetzende Sepsis (6) Wachstum gemessen an Gewicht, Länge und Kopfumfang (7) Retinopathie Frühgeburtlichkeit (8)Bronchopulmonale Dysplasie Studienverfahren Fütterungsprotokoll Standardverfahren – Fütterung und Milchanreicherung: Säuglinge, die in der <30. Schwangerschaftswoche geboren werden, werden zunächst intravenös ernährt (totale parenterale Ernährung, TPN). Wenn der Säugling nicht an einer Erkrankung leidet, die die Funktion des Magen-Darm-Trakts beeinträchtigt, wird die orale Nahrungsaufnahme so früh wie möglich eingeleitet. Die Milch wird über eine Magensonde nach einem Zeitplan in den Magen eingeführt, der vom Geburtsgewicht des Säuglings abhängt. Die Milchmenge ist zunächst sehr gering und wird dann schrittweise erhöht, wenn der Säugling die Milch verträgt. Die Häufigkeit des Fütterns ist unterschiedlich, meistens jedoch alle 2 Stunden oder alle 3 Stunden, abhängig vom Gewicht des Säuglings. Wenn die Milchmenge, die dem Säugling zugeführt wird, zunimmt, wird die bereitgestellte TPN-Menge verringert, bis der Säugling seine gesamte Nahrung aus Milch erhält (siehe typische Fütterungsrichtlinien im Anhang zu diesem Protokoll).

Sobald der Säugling seine gesamte Nahrung aus Milch erhält („vollständige enterale Ernährung“), werden jeder Nahrung Stärkungsmittel und andere Nahrungsergänzungsmittel zugesetzt. Das erste hinzugefügte Nahrungsergänzungsmittel ist ein Stärkungsmittel für die Muttermilch, vier Tage später wird auch zusätzliches Protein hinzugefügt, und weitere drei Tage später werden jedem Futter Vitamine und Eisen hinzugefügt (siehe Fütterungsrichtlinie).

Das Nahrungsmittel der Wahl ist die abgepumpte Muttermilch der Mutter, gefolgt von gespendeter Muttermilch und schließlich Säuglingsnahrung. Die Ergänzung oder der Ersatz von Muttermilch durch Spendermilch oder Säuglingsnahrung hängt von der Fähigkeit der Mutter ab, für alle Fütterungen ausreichend Milch zu produzieren. Sehr frühgeborene Säuglinge erhalten in den ersten Lebenstagen häufig Spendermilch, da die Mutter zu diesem Zeitpunkt möglicherweise noch nicht mit der Muttermilchproduktion begonnen hat oder sich noch von der Geburt erholt. Mütter produzieren möglicherweise auch zu Beginn oder während der gesamten Stillzeit weniger Milch als nötig, sodass einige Mahlzeiten möglicherweise durch Spendermilch oder Säuglingsnahrung ergänzt werden.

In allen Fällen, in denen derzeit abgepumpte Muttermilch verwendet wird, wird die Milch von der Mutter abgeholt und in der Milchbank eingefroren. Jeden Abend werden die Futtermittel für den Folgetag bestellt und die älteste Charge Muttermilch aufgetaut und zubereitet. Säuglinge wechseln von der enteralen Ernährung zum Stillen, wenn klinisch beurteilt wird, dass sie dazu in der Lage sind.

Interventionsprotokoll – Übersicht: Für die Studienteilnehmer gelten genau die gleichen Standardverfahren für die Fütterung (Zeitpunkt des Beginns, Menge, Häufigkeit und Ergänzung mit Spendermilch nach Bedarf) und Anreicherung. Anspruchsberechtigt sind nur Säuglinge, die zuvor noch keine Säuglingsnahrung erhalten haben. Der einzige Unterschied bei der Fütterung besteht darin, dass die Muttermilch, die dem Säugling bei mindestens einer Fütterung pro Tag verabreicht wird, frisch und nicht zuvor gefroren ist. Als „frische“ Muttermilch gilt Milch, die weniger als 4 Stunden vor der Fütterung des Säuglings abgepumpt wurde und nicht gefroren, gekühlt oder pasteurisiert ist. Der Grund für dieses Zeitfenster liegt darin, dass die Halbwertszeit von Stammzellen in der Muttermilch nur etwa 4 Stunden beträgt.

Interventionsprotokoll – Einzelheiten: Mütter werden gebeten, auf der neonatologischen Intensivstation anwesend zu sein und mindestens einmal am Tag, sieben Tage die Woche, Muttermilch für eine „frische“ Nahrung abzupumpen, indem sie die Medela Symphony-Pumpe an beiden Brüsten anwenden. Da es sich hierbei um eine „ In einer „Real World“-Studie ist die tatsächliche Menge der Frischmilchfütterung nicht so wichtig wie die Anzahl der Fütterungen, da die Futtermengen durch ein Standardprotokoll auf der neonatologischen Intensivstation bestimmt werden und die verabreichten Futtermengen der Fähigkeit des Säuglings entsprechen müssen, diese zu vertragen Futter und kann nicht nach einer voreingestellten Menge dosiert werden. Muttermilch wird gemäß dem Standardprotokoll der neonatologischen Intensivstation in einen sterilen Plastikbehälter abgepumpt. Der Behälter wird mit dem Barcode der Mutter beschriftet und sofort einer Krankenschwester übergeben, die für die Durchführung dieser Studie zuständig ist (1,0 VZÄ, siehe Studienbudget). Die Krankenschwester bringt die Milch zum Milchzubereitungsbereich, wo die Details der Milch und des Futters in eine Datenbank eingegeben werden. Anschließend bereitet sie die Milch zu und bringt sie zurück zur neonatologischen Intensivstation, wo sie dem Säugling gefüttert wird. Die Milch wird nicht erhitzt.

Jegliche zusätzliche Milch, die von der Mutter auf der neonatologischen Intensivstation oder zu Hause abgepumpt wird und die das 4-Stunden-Fenster überschreitet, wird in einen sterilen Behälter überführt, eingefroren und in der Milchbank aufbewahrt, damit sie verwendet werden kann, wenn die Mutter nicht für die Bereitstellung frischer Milch verfügbar ist. Die Milchsammlung und -handhabung für Futtermittel aus zuvor gefrorener Milch erfolgt gemäß dem Standardprotokoll der neonatologischen Intensivstation.

Die Bereitstellung von Muttermilch auf diese Weise beginnt, wenn das Kind enterale Nahrung verträgt, und wird fortgesetzt, bis das Kind aus dem Krankenhaus entlassen wird. Mütter werden auch dazu ermutigt, Muttermilch abzupumpen, wenn sie sich nicht auf der Station befinden, und sie in die Station mitzubringen gemäß Standard-NICU-Protokollen. In Fällen, in denen eine Mutter nicht in der Lage ist, genügend Muttermilch für alle Mahlzeiten ihres Säuglings zu produzieren, kann die verbleibende Nahrung, die nicht als frische oder gefrorene Muttermilch der Mutter bereitgestellt wird, durch Spendermilch ergänzt werden. An der Studie teilnehmende Säuglinge, die NEC entwickeln wird das Studienprotokoll beenden und eine Behandlung gemäß dem NICU-Standardprotokoll erhalten.

Mütter, die täglich weniger als eine Mahlzeit frische Milch zu sich nehmen, bleiben in der Studie. Auf diese Weise können wir feststellen, ob es machbar ist, von Müttern zu erwarten, dass sie täglich mindestens eine Mahlzeit frische Milch geben, und wie viel Prozent der Mütter dies tatsächlich können.

Sicherheit Für einen einzelnen Patienten wird das Fütterungsprotokoll gestoppt, wenn eine NEC oder ein anderer medizinischer Zustand auftritt, der es erforderlich macht, die Fütterung gemäß der Standardpraxis zu stoppen.

Alle Fälle von Mortalität, NEC, Sepsis und kritischen Inzidenzberichten (einschließlich Verwechslung von Milch für einzelne Säuglinge, Infektionen im Zusammenhang mit der Fütterung, versäumte Fütterungen aufgrund von Verzögerungen bei der Milchzubereitung und alle anderen Vorfälle, die Anlass zur Sorge geben Ärzte), die bei an der Studie teilnehmenden Säuglingen auftreten, werden von einem Datensicherheits- und Überwachungsausschuss kritisch geprüft und die Studie abgebrochen, wenn Bedenken hinsichtlich der Sicherheit der Studie geäußert werden. Abbruchkriterien und Entscheidungen werden vom Datensicherheits- und Überwachungsausschuss festgelegt .

Vorbereitung (2 Monate): REB-Genehmigung wird eingeholt. Schulungen für das Personal zum Studienprotokoll werden entwickelt und eingeführt. Die Schulung des Personals umfasst berufsbegleitende Sitzungen, die vor Beginn der Studienzeit stattfinden. Die notwendigen Einheitenrichtlinien werden entwickelt und umgesetzt.

Einschreibezeitraum (9 Monate): Die Einschreibung in die Studie wird fortgesetzt, bis 100 Säuglinge und ihre Mütter das Interventionsprotokoll abgeschlossen haben und 100 Säuglinge und ihre Mütter das Kontrollprotokoll abgeschlossen haben.

Analyse (1 Monat): Die Datenerfassung wird analysiert und die Ergebnisse gemeldet.

Datenerfassung Säuglingsergebnisse: Ergebnisdaten werden auf Papier gesammelt und zur anschließenden Analyse in eine Datenbank eingegeben. Zu den studienspezifischen Variablen gehören die Einhaltung des Interventionsprotokolls, die Anzahl und Menge der stammzellreichen Frischmilchnahrungen, die den untersuchten Säuglingen jeden Tag zur Verfügung gestellt werden, und die Reaktion des Säuglings auf die Nahrungsaufnahme (siehe beigefügte Datenformulare).

Merkmale von Säuglingen und Müttern: Zusätzlich zu den Outcomes für Säuglinge werden Daten zu Merkmalen von Mutter und Säugling sowie prädisponierenden Faktoren gesammelt.

Statistische Analyse Begründung für die Stichprobengröße: Die durchschnittliche Anzahl der Säuglinge, die in der <30. Schwangerschaftswoche geboren und im Jahr 2014 auf teilnehmenden Neugeborenen-Intensivstationen aufgenommen wurden, betrug über 500 pro Jahr. Wir gehen davon aus, dass 25 % der Mütter der Teilnahme an der Interventionsgruppe zustimmen werden. Wenn die Zulassungsquote während des Studienzeitraums ähnlich bleibt, sollte eine ausreichende Möglichkeit bestehen, das Studium abzuschließen.

Im Jahr 2013 lag die durchschnittliche jährliche NEC-Rate bei Säuglingen, die in der <29. Schwangerschaftswoche geboren wurden, bei 9,3 %. Daher würden wir in der Kontrollgruppe mit 9 NEC-Fällen rechnen. Obwohl die Studie nicht darauf ausgelegt ist, einen statistisch signifikanten Unterschied festzustellen, kann das Auftreten von 5 oder weniger NEC-Fällen in der Interventionsgruppe ein Hinweis darauf sein, dass weitere Studien gerechtfertigt sind.

Analysen: Die primären Ergebnisse der Machbarkeit (Einwilligungsrate, Einschreibungsrate, Retentionsrate und Einhaltung des Interventionsprotokolls) und Sicherheit (Anzahl kritischer Inzidenzberichte) werden gemeldet. Die Inzidenz von NEC und andere sekundäre Ergebnisse werden sein zwischen den beiden Gruppen mithilfe deskriptiver Methoden verglichen.