NICU における早産児への新鮮母乳と冷凍母乳の授乳の実現可能性に関するパイロット研究

背景 壊死性腸炎 (NEC) は、主に超低出生体重 (1,500 g 未満) または超早産児 (在胎 32 週以下) に影響を及ぼす腸の重度の炎症性疾患です。また、新生児集中治療室 (NICU) における主な死因でもあります。 カナダ全土の超早産児におけるNEC（ステージ2以上）の発生率は5%であり、出生時の在胎週数が減少するにつれて増加し、在胎25週未満で生まれた乳児の発生率は13%、在胎週数未満で生まれた乳児では10%となる。妊娠29週目。 この疾患による全体的な死亡率は 15 ～ 30% の範囲であると報告されており、NEC のより重篤な症例では死亡率が高くなります。生き残った乳児には、神経発達の問題を含む長期的な合併症や罹患率の重大なリスクがあります。

現在、NEC に対する有効な治療法は知られていません。 乳児は最初、腸の安静（経口摂取の中止）、腹部減圧、広域抗生物質の投与、および必要に応じて親の栄養補給、人工呼吸器のサポート、輸血などの支持療法の提供を通じて医学的に管理されます。 腸穿孔が発生した場合は、開腹術および/または一次腹膜ドレナージによって損傷した組織とガスの蓄積を除去する手術が必要になります。

おそらくNECにとって最良の治療法は予防です。 NECの予防には母乳が最適です。 母乳には、栄養成分 (タンパク質、アミノ酸、脂肪、炭水化物、ビタミン、ミネラル) と、抗菌作用と抗炎症作用を持つ生物活性成分 (マクロファージ、T 細胞、サイトカイン、ホルモン、成長因子) の両方が含まれています。 最近では、Hassiotou4 は、母乳が多能性幹細胞の豊富な供給源でもあり、乳児が摂取すると血流に入り、乳児の主要な臓器系に組み込まれることを示しました。 それらの機能は不明ですが、成長や再生を通じて乳児に利益をもたらす可能性があります。 この証拠は、新鮮な母乳が感染症と NEC の両方に対して保護効果がある可能性を強く示唆しています。 母親自身の母乳が利用できない場合、選択肢はドナー母乳またはミルクです。 低出生体重児や早産児における粉ミルクの使用は、ドナー母乳と比較して NEC 発症のリスクを高めることが報告されています。

しかし、母乳の取り扱いと使用に関連する現在の慣行は、母乳の使用から最大限の利益が得られているかどうかについて疑問を引き起こします。 現在、標準的な新生児集中治療室 (NICU) では、早産児の母親がさく乳した母乳が冷凍され、ミルクバンクに保管されています。 乳児が経口哺乳を必要とする場合、ミルクバンクに注文が出され、最も古いバッチのミルクが解凍され、必要に応じて強化剤が追加され、その後、ミルクは使用のためにNICUに送られます。 母乳を -20°C または -80°C で冷凍すると、時間の経過とともにエネルギー含有量が減少し、脂肪、炭水化物、分泌物など、母乳に含まれるいくつかの最も有用な成分のレベルが低下します。免疫グロブリン A、ラクトパーオキシダーゼ、リゾチーム、抗菌因子、抗酸化物質。 これらの成分の減少に加えて、牛乳中の幹細胞の半減期は 4 時間であるため、解凍した牛乳には幹細胞が含まれません。

現在の NICU の母乳育児手順は、母親が NICU で時間を過ごすことができない場合でも、乳児が母親の母乳に一貫してアクセスできることを保証する手段として存在します。 このプロセスにより、より厳格な品質管理と感染管理が可能になるだけでなく、コンピュータ化された在庫管理や電子健康記録によるモニタリングも可能になります。しかし、このプロセスでは、幹細胞を含む母乳の細胞内容の恩恵が乳児から奪われてしまいます。

目的 この研究の主な目的は、超早産児（妊娠 30 週未満で生まれた）に新鮮な牛乳（搾乳後 4 時間以内）を与えることの実現可能性と安全性を評価することです。パイロットとしてこの研究には動力が供給されないことは認めていますが、統計的に有意な差を検出するために、私たちの第 2 の目的は、このアプローチが乳児の転帰、特に NEC の発生に関して改善する可能性があるかどうかを特定することです。

私たちの仮説は、多くの母親にとって、新鮮な母乳 (1 日あたり搾乳後 4 時間以内、冷凍、冷蔵、低温殺菌されていないもの) を少なくとも 1 回与えることが可能であり、これにより NEC の有病率が減少する可能性があるというものです。

デザイン 研究デザイン この研究は、前向きコホート分析デザインになります。 研究への参加に同意した母親は介入グループに割り当てられます。 介入グループでは、母親は少なくとも 1 回新鮮な牛乳を与えるよう求められます。 搾乳後 4 時間以内) 1 日あたり。 新鮮な牛乳を提供することに同意しないが、情報の収集と分析を許可する母親は、対照グループに割り当てられます。 対照群には、母乳の取り扱いと授乳に関する現在の基準が適用されます。

研究対象集団 研究対象集団には、参加するNICU（鄭州病院、南京母子保健病院、南京小児病院、浙江産科病院、襄雅第二病院、上海第一産科病院、南京母子保健病院、復旦大学小児病院）には、研究に参加する資格のある年間平均 500 人の乳児が入院している。 目標は、研究の介入群と対照群のそれぞれに 100 人の乳児を登録することです。 対象となる乳児には、妊娠 30 週未満で生まれ、乳児用ミルクを一度も受け取ったことがない乳児が含まれます。 介入グループに参加するには、母親は週 7 日、1 日少なくとも 1 回新鮮な母乳を与えることを喜んで約束する必要があります。 重度の先天異常を有する乳児、緩和ケアを受けている乳児、または母親や乳児の病気により生後1週間以内に母乳を与えることができない乳児は試験から除外される。母親が母乳を与えることに専念できない乳児は試験から除外される。新鮮な母乳を 1 日 1 回以上摂取するが、データ収集に前向きな場合は、対照群に含めることができます。

登録 資格のある母親は、乳児の入院後の最初の NICU 訪問時に連絡を受けます。 理想的には、乳児の最初の経口摂取の前に登録を行う必要があります。 研究に登録されたすべての母親は、NICU で乳児に母乳を与えるための標準プロトコルに従います。

転帰 転帰は、出生から退院または別の新生児病棟への移送まで測定されます。

研究の主な成果は次のとおりです。

1. 研究登録から乳児が 32 週 CGA になるまで、1 日に少なくとも 1 回生乳を与えることができる母親の割合によって定義される実現可能性。以下が含まれます。

1. 介入群と対照群への登録率
2. 研究の定着率

3. 研究計画書の遵守

   1. 新鮮な牛乳を少なくとも 1 回授乳した日数 (搾乳後 4 時間以内)
   2. 1日あたりの新鮮な牛乳の給与回数
   3. 冷凍母乳またはドナーミルクを使用した給餌回数
   4. 授乳ミスを含む重大なインシデント報告の数と種類 2. 研究の副次的結果は次のとおりです (カナダ新生児ネットワークによる定義)。

(1)NEC ステージ 2 以上 (2)NEC ステージ 1 (3)死亡率 (4)NEC の手術の必要性 (5)遅発性敗血症 (6)体重、身長、頭囲で測定される成長 (7)網膜症(8)気管支肺異形成 研究手順 給餌プロトコル 標準手順 - 給餌およびミルク強化: 在胎 30 週未満で生まれた乳児には、最初に静脈内栄養が与えられます (完全非経口栄養、TPN)。 乳児が胃腸系の機能に影響を与える疾患を患っていない場合は、できるだけ早く経口栄養を導入します。 母乳は、出生時の乳児の体重に応じたスケジュールに従って、経鼻胃（NG）チューブを通じて胃に導入されます。 最初はミルクの量を非常に少なくし、赤ちゃんがミルクに耐えられるようになったら徐々に量を増やします。 授乳の頻度はさまざまですが、乳児の体重に応じて 2 時間ごとまたは 3 時間ごとが最も一般的です。 乳児に与えられるミルクの量が増加するにつれて、乳児がすべての栄養をミルクから摂取できるようになるまで、提供される TPN の量は減少します (このプロトコールに添付されている典型的な授乳ガイドラインを参照)。

乳児がミルクからすべての栄養を摂取すると（「完全経腸栄養」）、栄養強化剤やその他の栄養補助食品が各飼料に追加されます。 最初に追加されるサプリメントは母乳強化剤であり、4 日後に追加のタンパク質も追加され、さらに 3 日後にビタミンと鉄が各飼料に追加されます (給餌ガイドラインを参照)。

母親自身がさく乳した母乳が食品として選ばれ、次にドナーの母乳、そして粉ミルクが続きます。 ドナーミルクや粉ミルクによる母親自身の母乳の補充または代替は、すべての飼料に十分な量の母乳を生産する母親の能力に依存します。 多くの場合、生後最初の数日間は、母親がまだ母乳の分泌を始めていないか、出産から回復中である可能性があるため、超早産児にはドナーミルクが与えられます。 また、母親は授乳期間の初期または授乳期間中、必要な量よりも少ない量の母乳を生産する可能性があるため、一部の飼料にはドナーミルクまたは粉ミルクが補充される場合があります。

現在、さく乳した母乳が使用される場合、母乳は母親から集められ、ミルクバンクで凍結されます。 毎晩、翌日の授乳が注文され、最も古い母乳が解凍されて準備されます。 乳児は、臨床的に可能であると判断された場合、経腸栄養から母乳育児に移行します。

介入プロトコル - 概要: 授乳 (開始のタイミング、量、頻度、必要に応じてドナーミルクの補充) と栄養強化に関するまったく同じ標準手順が研究参加者に適用されます。 これまで乳児用調製粉乳を受け取ったことがない乳児のみが対象となります。 授乳における唯一の違いは、少なくとも 1 日 1 回の授乳では、乳児に与えられる母乳が冷凍されていない新鮮なものになることです。 「新鮮な」母乳とは、乳児に与える前 4 時間以内に搾乳され、冷凍、冷蔵、または低温殺菌されていない母乳と定義されます。 この時間枠の理由は、母乳における幹細胞の半減期がわずか約 4 時間であるためです。

介入プロトコル - 詳細: 母親は NICU に同席し、メデラ シンフォニー ポンプを両方の乳房に適用し、週 7 日、少なくとも 1 日 1 回、「新鮮な」母乳を搾乳するよう求められます。 「実世界」の研究では、生乳の実際の給餌量は給餌回数ほど重要ではありません。なぜなら、給餌量は NICU の標準プロトコールによって決定され、投与される給餌量は乳児の耐える能力に適合する必要があるからです。あらかじめ設定された量に従って投与することはできません。 母乳は、標準的な NICU プロトコルに従って滅菌プラスチック容器に搾乳されます。 容器には母親のバーコードのラベルが貼られ、直ちにこの研究の実施に専念する看護師に渡されます（1.0FTE、研究予算を参照）。 看護師はミルクをミルク準備エリアに運び、そこでミルクと飼料の詳細がデータベースに入力され、ミルクを準備してNICUに持ち帰り、乳児に与えます。 牛乳は加熱しません。

NICU または自宅で母親が 4 時間を超えてさく乳した追加の母乳は、母親が新鮮なミルクを与えることができないときに使用できるよう、滅菌容器に移して冷凍し、ミルクバンクに保管します。 牛乳の収集と事前に冷凍した牛乳の飼料の取り扱いは、標準の NICU プロトコルに従って行われます。

この方法での母乳の提供は、乳児が経腸栄養に耐えられるようになったときに開始され、乳児が退院するまで継続されます。また、母親には、ユニットから離れているときに母乳を搾り、ユニットに母乳を持ち込むことが奨励されます。標準のNICUプロトコルに従って。 母親が乳児のすべての授乳に十分な量の母乳を生産できない場合、母親自身の新鮮または冷凍母乳として提供されない残りの授乳は、ドナーミルクを使用して補うことができます。NECを発症した研究に登録された乳児研究プロトコールを中止し、NICUの標準プロトコールに従って治療を受ける予定です。

毎日1回未満の新鮮な牛乳を与える母親は研究に残ります。 これにより、妊娠中の母親が 1 日に少なくとも 1 回新鮮な牛乳を与えることが可能かどうか、また実際にそうできる母親の割合を判断できるようになります。

安全性 個々の患者について、NEC または標準的な慣行に従って授乳を停止する必要があるその他の病状が発生した場合、授乳プロトコルは停止されます。

死亡率、NEC、敗血症、重篤発生率のすべての症例報告（個々の乳児に与えられるミルクの取り違え、飼料に関連した感染症、ミルクの準備の遅れから生じる授乳の失敗、およびその他の乳児への懸念を引き起こすあらゆる事件を含む）臨床医）、研究に登録された乳児に発生したデータはデータ安全性監視委員会によって厳しく審査され、研究の安全性に関する懸念が生じた場合には研究が中止されます。中止基準と決定はデータ安全性監視委員会によって決定されます。 。

準備期間（2ヶ月）：REBの承認を取得します。 研究プロトコルに関するスタッフ向けの教育が開発され、展開されます。 スタッフ向けの教育には、研究期間が始まる前に開催される現職セッションが含まれます。 必要な部門ポリシーが作成され、実装されます。

登録期間 (9 か月): 研究への登録は、100 人の乳児とその母親が介入プロトコールを完了し、100 人の乳児とその母親が対照プロトコールを完了するまで継続されます。

分析（1ヶ月）：収集したデータを分析し、結果を報告します。

データ収集 乳児の転帰: 転帰データは紙に収集され、その後の分析のためにデータベースに入力されます。 研究固有の変数には、介入プロトコルの順守、研究対象の乳児に毎日提供される幹細胞豊富な新鮮な牛乳の飼料の数と量、および給餌後の乳児の反応が含まれます（添付のデータフォームを参照）。

乳児と母親の特性: 乳児の転帰に加えて、母親と乳児の特性、および素因に関するデータが収集されます。

統計分析 サンプルサイズの正当性: 2014 年に在胎 30 週未満で生まれ、参加している NICU に入院した乳児の平均数は年間 500 人を超えました。 私たちは、母親の 25% が介入グループに参加することに同意すると予想しています。 研究期間中の入学率が同様であれば、研究を完了する十分な可能性があるはずです。

2013 年の NEC の年間平均発生率は、在胎 29 週未満で生まれた乳児の 9.3% でした。したがって、対照群では 9 例の NEC が見られると予想されます。 この研究には統計的に有意な差を検出する機能はありませんが、介入グループでの NEC 症例の発生が 5 件以下であれば、さらなる研究が必要であることを示している可能性があります。

分析: 実現可能性 (同意率、登録率、維持率、介入プロトコルの順守) と安全性 (重大発生報告数) の主要アウトカムが報告されます。NEC の発生率とその他の二次アウトカムは報告されます。記述的方法を使用して 2 つのグループ間で比較しました。