Estudo piloto da viabilidade de alimentar bebês prematuros com leite materno fresco versus congelado da própria mãe na UTIN

Antecedentes A enterocolite necrosante (ECN) é uma doença inflamatória grave do intestino que afeta principalmente recém-nascidos de muito baixo peso (<1.500 g)/muito prematuros (≤32 semanas de gestação); é também a principal causa de morte na unidade de terapia intensiva neonatal (UTIN). A incidência de ECN (estágio ≥ 2) em bebês muito prematuros em todo o Canadá é de 5% e aumenta à medida que a idade gestacional no nascimento diminui, com uma incidência de 13% em bebês nascidos com menos de 25 semanas de gestação e 10% em bebês nascidos com menos de 25 semanas de gestação. 29 semanas de gestação. A mortalidade geral da doença varia de 15 a 30%, com casos mais graves de ECN tendo uma taxa de mortalidade mais alta. Para bebês que sobrevivem, há um risco significativo de complicações e morbidade a longo prazo, incluindo problemas de neurodesenvolvimento.

Atualmente não há tratamento eficaz conhecido para NEC. Os bebês são inicialmente tratados clinicamente por meio de repouso intestinal (interrupção da alimentação oral), descompressão abdominal, administração de antibióticos de amplo espectro e provisão de cuidados de suporte, incluindo nutrição dos pais, suporte ventilatório e transfusões de sangue, conforme necessário. Se ocorrer perfuração intestinal, a cirurgia é necessária para remover o tecido danificado e o acúmulo de gás por meio de laparotomia e/ou drenagem peritoneal primária.

Talvez a melhor forma de tratamento para NEC seja a prevenção. O leite materno é o melhor para prevenir a NEC. O leite materno contém componentes nutricionais (proteínas, aminoácidos, gorduras, carboidratos, vitaminas e minerais) e componentes bioativos (macrófagos, células T, citocinas, hormônios e fatores de crescimento) que possuem propriedades antimicrobianas e anti-inflamatórias. Mais recentemente, Hassiotou4 mostrou que o leite materno também é uma rica fonte de células-tronco pleuripotentes que, quando ingeridas pelo lactente, entram na corrente sanguínea e são incorporadas aos principais sistemas orgânicos do lactente. Embora sua função seja desconhecida, é possível que beneficiem o bebê por meio do crescimento ou regeneração. A evidência sugere fortemente que o leite materno fresco pode ter um efeito protetor contra infecções e ECN. Quando o leite materno da própria mãe não está disponível, as opções são leite materno doado ou fórmula. Foi relatado que o uso de fórmula em bebês com baixo peso ao nascer/prematuros aumenta o risco de desenvolver NEC quando comparado ao leite materno doado.

No entanto, as práticas atuais relacionadas ao manuseio e uso do leite humano levantam questões sobre se estamos obtendo o máximo benefício de seu uso. Atualmente, na unidade de terapia intensiva neonatal padrão (UTIN), o leite materno ordenhado por mães de bebês prematuros é congelado e armazenado no banco de leite. Quando o bebê precisa de alimentação oral, um pedido é feito no banco de leite, o lote mais antigo de leite é descongelado, o fortificante é adicionado conforme necessário e o leite é enviado para a UTIN para uso. O ato de congelar o leite materno, seja a -20°C ou -80°C, juntamente com o passar do tempo diminui o conteúdo energético e reduz os níveis de vários dos componentes mais úteis do leite, incluindo gordura, carboidratos, secreção imunoglobulina A, lactoperoxidase, lisozima, fatores antibacterianos e antioxidantes. Além da diminuição desses componentes, quaisquer células-tronco no leite têm uma meia-vida de 4 horas, portanto, o leite descongelado não contém células-tronco.

O atual procedimento de alimentação com leite materno na UTIN existe como um meio de garantir que os bebês tenham acesso consistente ao leite materno de sua mãe, mesmo que a mãe não possa passar algum tempo na UTIN. O processo também permite um controle mais rigoroso de qualidade e infecção, bem como inventário computadorizado e monitoramento por meio de registros eletrônicos de saúde. No entanto, o processo priva os bebês dos benefícios do conteúdo celular do leite materno, incluindo as células-tronco.

Objetivo O objetivo principal deste estudo é avaliar a viabilidade e a segurança de fornecer leite fresco (dentro de 4 horas após a extração) a bebês muito prematuros (nascidos com menos de 30 semanas de gestação). para detectar uma diferença estatisticamente significativa, nosso objetivo secundário é identificar se essa abordagem tem potencial para melhorar os resultados infantis, principalmente no que diz respeito à ocorrência de ECN.

Nossa hipótese é que é viável para muitas mães fornecer pelo menos 1 mamada de leite materno fresco (<4 horas após a extração por dia, e não congelado, refrigerado ou pasteurizado) e que isso pode diminuir a prevalência de ECN.

Desenho Desenho do estudo O estudo será um desenho analítico de coorte prospectivo. As mães que concordarem em participar do estudo serão designadas para o grupo de intervenção. No grupo de intervenção, as mães serão solicitadas a fornecer pelo menos 1 mamada de leite fresco (ou seja, dentro de 4 horas após a extração do leite) por dia. As mães que não concordam em fornecer leite fresco, mas estão dispostas a permitir que suas informações sejam coletadas e analisadas, serão designadas para o grupo de controle. No grupo de controle, aplicam-se os padrões atuais de manipulação e alimentação do leite materno.

População do estudo A população do estudo incluirá bebês e suas mães internados nas UTIN participantes (Hospital de Zhengzhou, Hospital de Maternidade e Saúde Infantil de Nanjing, Hospital Infantil de Nanjing, Hospital de Maternidade de Zhejiang, Segundo Hospital de Xiangya, Primeiro Hospital de Maternidade de Xangai, Hospital de Saúde Materno-Infantil de Nanjing, Children's Hospital of Fudan University) que admite, em média, 500 bebês por ano que seriam elegíveis para inclusão no estudo. O objetivo é inscrever 100 bebês em cada um dos grupos de intervenção e controle do estudo. Bebês elegíveis incluirão aqueles nascidos com menos de 30 semanas de gestação e que nunca receberam fórmula infantil. Para inclusão no grupo de intervenção, a mãe deve estar disposta a se comprometer a fornecer pelo menos 1 mamada de leite materno fresco por dia, 7 dias por semana. Bebês com grandes anomalias congênitas, recebendo cuidados paliativos, ou quando a doença da mãe ou do bebê impedir a administração de leite materno na primeira semana de vida do bebê, serão excluídos do estudo. pelo menos 1 mamada de leite materno fresco por dia, mas que desejam ter seus dados coletados podem ser incluídos no grupo de controle.

Inscrição As mães elegíveis serão abordadas em sua primeira visita à UTIN após a admissão de seu bebê. Idealmente, a inclusão deve ocorrer antes da primeira alimentação oral do lactente. Todas as mães inscritas no estudo seguirão o protocolo padrão em sua UTIN para alimentar seu bebê com leite materno.

Resultados Os resultados serão medidos desde o nascimento até a alta ou transferência para outra unidade neonatal.

O resultado primário do estudo será:

1. Viabilidade conforme definido pela porcentagem de mães que podem fornecer pelo menos 1 mamada de leite fresco por dia desde a inscrição no estudo até que os bebês tenham 32 semanas de CGA, incluindo:

1. Taxas de inscrição nos grupos de intervenção e controle
2. Taxa de retenção no estudo

3. Conformidade com o protocolo do estudo

   1. Número de dias com pelo menos 1 mamada de leite fresco (dentro de 4 horas após a ordenha)
   2. Número de mamadas por dia com leite fresco
   3. Número de mamadas com leite da própria mãe congelado ou leite de doadora
   4. Número e tipo de relatórios de incidentes críticos, incluindo erros de alimentação 2. Os resultados secundários do estudo serão (definições de acordo com a Canadian Neonatal Network):

(1) ECN estágio 2 ou superior (2) ECN estágio 1 (3) Mortalidade (4) Necessidade de cirurgia para ECN (5) Sepse de início tardio (6) Crescimento medido por peso, comprimento, perímetro cefálico (7) Retinopatia da prematuridade (8) Displasia broncopulmonar Procedimentos do estudo Protocolo de alimentação Procedimentos padrão - alimentação e fortificação com leite: Bebês nascidos com <30 semanas de gestação recebem nutrição inicialmente por via intravenosa (nutrição parenteral total, NPT). Se a criança não estiver sofrendo de nenhuma condição que afete o funcionamento do sistema gastrointestinal, a alimentação oral deve ser introduzida o mais cedo possível. O leite é introduzido no estômago através de uma sonda nasogástrica (NG) de acordo com um cronograma que depende do peso do bebê ao nascer. A quantidade de leite é muito pequena no início e depois aumentada gradualmente se a criança tolerar o leite. A frequência da alimentação varia, mas na maioria das vezes é a cada 2 horas ou a cada 3 horas, dependendo do peso do bebê. À medida que a quantidade de leite fornecida ao lactente aumenta, a quantidade de NPT fornecida diminui até que o lactente esteja recebendo toda a nutrição do leite (consulte as Diretrizes de alimentação típicas anexadas a este protocolo).

Uma vez que a criança está recebendo toda a nutrição do leite ('alimentação enteral completa'), fortificantes e outros suplementos nutricionais são adicionados a cada alimentação. O primeiro suplemento adicionado é o fortificante do leite humano, quatro dias depois também é adicionada proteína extra e, em seguida, mais 3 dias depois, vitaminas e ferro são adicionados a cada alimentação (consulte as Diretrizes de Alimentação).

O leite materno ordenhado pela própria mãe é o alimento de escolha, seguido pelo leite materno doado e depois pela fórmula. A suplementação ou substituição do leite da própria mãe por leite ou fórmula de doadora depende da capacidade da mãe de produzir leite em quantidade suficiente para todas as mamadas. Muitas vezes, nos primeiros dias de vida, bebês muito prematuros são alimentados com leite de doadores, pois a mãe pode não ter começado a produzir leite materno naquele momento ou ainda estar se recuperando do nascimento. As mães também podem produzir menos leite do que o necessário, inicialmente ou durante o período de amamentação, portanto, algumas mamadas podem ser complementadas com leite ou fórmula de doação.

Em todos os casos em que o leite materno ordenhado é usado atualmente, o leite é coletado da mãe e congelado no banco de leite. Todas as noites, as mamadas para o dia seguinte são ordenadas e o lote mais antigo de leite materno é descongelado e preparado. Os bebês passam da alimentação enteral para a amamentação quando são clinicamente considerados capazes de fazê-lo.

Protocolo de intervenção - visão geral: os mesmos procedimentos padrão para alimentação (momento de início, quantidade, frequência e suplementação com leite doado conforme necessário) e fortificação serão seguidos para os participantes do estudo. Apenas bebês que não receberam fórmula infantil anteriormente são elegíveis. A única diferença na alimentação será que, pelo menos 1 mamada por dia, o leite materno fornecido ao bebê será fresco, não congelado anteriormente. Leite materno 'fresco' é definido como leite que foi extraído menos de 4 horas antes do momento em que é dado ao bebê e não é congelado, refrigerado ou pasteurizado. O motivo dessa janela de tempo é que a meia-vida das células-tronco no leite materno é de apenas cerca de 4 horas.

Protocolo de intervenção - detalhes: As mães serão solicitadas a estar presentes na UTIN e bombear o leite materno para uma alimentação 'fresca' pelo menos 1 vez por dia, 7 dias por semana, usando a bomba Medela Symphony aplicada em ambos os seios. mundo real", o volume real de leite fresco não é tão importante quanto o número de mamadas porque os volumes de alimentação são determinados por um protocolo padrão na UTIN, e os volumes de alimentação administrados devem estar de acordo com a capacidade do bebê de tolerar o alimenta, e não pode ser dosado de acordo com uma quantidade pré-definida. O leite materno será retirado em um recipiente de plástico estéril de acordo com o protocolo padrão da UTIN. O recipiente será etiquetado com o código de barras da mãe e imediatamente entregue a uma enfermeira dedicada à implementação deste estudo (1.0FTE, ver orçamento do estudo). A enfermeira levará o leite para a área de preparação do leite, onde os detalhes do leite e das mamadas serão inseridos em um banco de dados e, em seguida, ela preparará e trará o leite de volta à UTIN para ser dado ao bebê. O leite não será aquecido.

Qualquer leite adicional extraído pela mãe na UTIN ou em casa que exceda a janela de 4 horas será transferido para um recipiente estéril, congelado e armazenado no banco de leite para uso quando a mãe não estiver disponível para fornecer leite fresco. A coleta e o manuseio do leite para alimentação com leite previamente congelado serão de acordo com o protocolo padrão da UTIN.

A oferta de leite materno dessa maneira começará quando o bebê for capaz de tolerar alimentação enteral e continuará até que o bebê receba alta do hospital. As mães também serão incentivadas a extrair o leite materno quando estiverem fora da unidade e trazê-lo para a unidade de acordo com os protocolos padrão da UTIN. Nos casos em que uma mãe não é capaz de produzir leite materno suficiente para todas as mamadas de seu bebê, as mamadas restantes que não estão sendo fornecidas como leite materno fresco ou congelado da própria mãe podem ser complementadas com leite doado. Bebês incluídos no estudo que desenvolveram NEC cessará o protocolo do estudo e receberá tratamento de acordo com o protocolo padrão da UTIN.

As mães que fornecem menos de 1 mamada de leite fresco todos os dias permanecerão no estudo. Isso nos permitirá determinar a viabilidade de esperar que as mães forneçam pelo menos 1 mamada de leite fresco por dia e a porcentagem de mães que realmente podem fazê-lo.

Segurança Para um paciente individual, o protocolo de alimentação será interrompido se houver uma ocorrência de NEC ou qualquer outra condição médica que exija que a alimentação seja interrompida de acordo com a prática padrão.

Todos os casos de mortalidade, NEC, sepse e relatórios de incidência crítica (incluindo mistura de leite destinado a bebês individuais, infecção relacionada à alimentação, alimentação perdida decorrente de atrasos na preparação do leite e qualquer outro incidente que levante preocupações do médicos) que ocorrem em bebês inscritos no estudo serão revisados ​​criticamente por um Comitê de Segurança e Monitoramento de Dados e o estudo será interrompido se forem levantadas preocupações com relação à segurança do estudo. Os critérios e decisões de interrupção serão decididos pelo Comitê de Segurança e Monitoramento de Dados .

Preparação (2 meses): A aprovação do REB será obtida. A educação para a equipe em relação ao protocolo do estudo será desenvolvida e implementada. A educação para o pessoal incluirá sessões em serviço que serão realizadas antes do início do período de estudo. As políticas de unidade necessárias serão desenvolvidas e implementadas.

Período de inscrição (9 meses): A inscrição no estudo continuará até que 100 bebês e suas mães tenham concluído o protocolo de intervenção e 100 bebês e suas mães tenham concluído o protocolo de controle.

Análise (1 mês): A coleta de dados será analisada e os resultados relatados.

Coleta de dados Resultados infantis: Os dados dos resultados serão coletados em papel e inseridos em um banco de dados para análise posterior. As variáveis ​​específicas do estudo incluirão a conformidade com o protocolo de intervenção, o número e o volume de leite fresco rico em células-tronco fornecido aos bebês do estudo a cada dia e a resposta do bebê após a alimentação (consulte os formulários de dados anexos).

Características infantis e maternas: Além dos resultados infantis, serão coletados dados sobre características maternas e infantis, bem como fatores predisponentes.

Análise estatística Justificativa do tamanho da amostra: O número médio de bebês nascidos com menos de 30 semanas de gestação e admitidos em UTIN participantes em 2014 foi superior a 500 por ano. Esperamos que 25% das mães concordem em participar do grupo de intervenção. Se a taxa de admissão permanecer semelhante durante o período do estudo, deve haver ampla viabilidade para concluir o estudo.

Em 2013, a taxa média anual de ECN foi de 9,3% em bebês nascidos com menos de 29 semanas de gestação, portanto, esperamos ver 9 casos de ECN no grupo de controle. Embora o estudo não tenha poder para detectar uma diferença estatisticamente significativa, a ocorrência de 5 ou menos casos de NEC no grupo de intervenção pode ser uma indicação de que um estudo mais aprofundado é necessário.

Análises: Os resultados primários de viabilidade (taxa de consentimento, taxa de inscrição, taxa de retenção e conformidade com o protocolo de intervenção) e segurança (número de relatórios de incidência crítica) serão relatados. A incidência de NEC e outros resultados secundários serão comparados entre os dois grupos usando métodos descritivos.