NICU에서 미숙아에게 신선한 모유 대 냉동 모유를 먹이는 타당성에 대한 파일럿 연구

배경 괴사성 소장결장염(NEC)은 매우 낮은 출생 체중(<1,500g)/매우 미숙아(<32주 임신)에 주로 영향을 미치는 장의 심각한 염증성 장애입니다. 또한 신생아 집중 치료실(NICU)의 주요 사망 원인이기도 합니다. 캐나다 전역의 초미숙아에서 NEC(≥2기) 발생률은 5%이며 출생 시 재태 연령이 감소함에 따라 증가합니다. 발생률은 임신 25주 미만에서 태어난 영아에서 13%, 25주 미만에서 태어난 영아에서 10%입니다. 임신 29주. 이 질병으로 인한 전체 사망률은 15~30% 범위로 보고되었으며, NEC가 더 심한 경우 사망률이 더 높습니다.

현재 NEC에 대해 알려진 효과적인 치료법은 없습니다. 영아는 처음에는 장 휴식(구강 수유 중단), 복부 감압, 광범위한 항생제 투여, 부모 영양, 인공호흡기 지원, 필요에 따라 수혈을 포함한 지원 치료 제공을 통해 의학적으로 관리됩니다. 장 천공이 발생하면 개복술 및/또는 일차 복막 배액을 통해 손상된 조직과 가스 축적을 제거하기 위한 수술이 필요합니다.

아마도 NEC에 대한 최선의 치료법은 예방일 것입니다. 엄마의 모유는 NEC 예방에 가장 좋습니다. 모유에는 영양 성분(단백질, 아미노산, 지방, 탄수화물, 비타민, 미네랄)과 항균 및 항염증 특성을 가진 생체 활성 성분(대식세포, T 세포, 사이토카인, 호르몬 및 성장 인자)이 모두 포함되어 있습니다. 보다 최근에 Hassiotou4는 모유가 또한 유아가 섭취할 때 혈류로 들어가 유아의 주요 장기 시스템에 통합되는 다능성 줄기 세포의 풍부한 공급원임을 보여주었습니다. 그들의 기능은 알려지지 않았지만 성장이나 재생을 통해 유아에게 도움이 될 수 있습니다. 증거는 신선한 모유가 감염과 NEC 모두에 대해 보호 효과가 있을 수 있음을 강력하게 시사합니다. 어머니 자신의 모유를 사용할 수 없는 경우 옵션은 기증 모유 또는 분유입니다. 저체중/조산아에서 조제분유를 사용하면 기증자 모유와 비교할 때 NEC 발병 위험이 증가하는 것으로 보고되었습니다.

그러나 모유의 취급 및 사용과 관련된 현재의 관행은 모유 사용으로 최대의 이익을 얻고 있는지에 대한 의문을 제기합니다. 현재 표준 신생아집중치료실(NICU)에서는 미숙아 엄마가 짜낸 모유를 냉동 보관해 모유은행에 보관하고 있다. 영아에게 구강 수유가 필요한 경우 우유 은행에 주문하면 가장 오래된 우유를 해동하고 필요에 따라 강화제를 첨가한 다음 사용을 위해 우유를 NICU로 보냅니다. 모유를 -20°C 또는 -80°C에서 냉동시키는 행위는 시간이 지남에 따라 에너지 함량을 감소시키고 지방, 탄수화물, 분비물을 포함하여 우유에서 가장 유용한 여러 성분의 수준을 감소시킵니다. 면역글로불린 A,락토퍼옥시다제,라이소자임,항균인자,항산화제. 이러한 성분의 감소 외에도 우유의 줄기 세포는 반감기가 4시간이므로 해동 우유에는 줄기 세포가 포함되어 있지 않습니다.

현재의 NICU 모유 수유 절차는 산모가 NICU에서 시간을 보낼 수 없더라도 영아가 산모의 모유에 지속적으로 접근할 수 있도록 하는 수단으로 존재합니다. 이 과정은 또한 보다 엄격한 품질 및 감염 통제뿐만 아니라 전산화된 재고 및 전자 건강 기록을 통한 모니터링을 가능하게 합니다.

목적 이 연구의 주요 목적은 매우 미숙아(임신 30주 미만으로 태어난)에게 신선한 우유(유축 후 4시간 이내)를 제공하는 것의 타당성과 안전성을 평가하는 것입니다. 통계적으로 유의미한 차이를 감지하기 위해 이차 목표는 이 접근법이 특히 NEC 발생과 관련하여 유아 결과를 개선할 가능성이 있는지 확인하는 것입니다.

우리의 가설은 많은 산모가 적어도 1회의 신선한 모유를 제공하는 것이 가능하며(매일 유축 후 4시간 미만, 냉동, 냉장 또는 저온 살균되지 않음) 이것이 NEC의 유병률을 감소시킬 수 있다는 것입니다.

설계 연구 설계 이 연구는 전향적 코호트 분석 설계가 될 것입니다. 연구 등록에 동의한 산모는 개입 그룹에 배정됩니다. 중재 그룹에서 산모는 적어도 1회 신선한 우유(즉, 유축 후 4시간 이내). 신선한 우유를 제공하는 데 동의하지 않지만 자신의 정보를 수집하고 분석하는 데 동의하는 어머니는 통제 그룹에 배정됩니다. 대조군에서는 현재의 모유 취급 및 수유 표준이 적용됩니다.

연구 인구 연구 인구에는 참여 NICU(정저우 병원, 난징 산부인과 병원, 난징 어린이 병원, 저장 산부인과 병원, 샹야 제2 병원, 상하이 제1 산부인과 병원, 난징 산부인과 병원, Fudan University의 어린이 병원)은 연구에 포함될 자격이 있는 연간 평균 500명의 유아를 입원시킵니다. 목표는 연구에서 각 개입 및 통제 그룹에 100명의 영아를 등록하는 것입니다. 적격 유아에는 임신 30주 미만으로 태어나고 유아용 조제분유를 받은 적이 없는 유아가 포함됩니다. 개입 그룹에 포함되려면 산모는 일주일에 7일, 하루에 최소 1회 신선한 모유를 제공할 의지가 있어야 합니다. 중대한 선천적 기형이 있거나, 완화 치료를 받고 있거나, 엄마나 아기의 질병으로 인해 아기의 생후 첫 주에 모유 수유를 할 수 없는 아기는 실험에서 제외됩니다. 하루에 신선한 모유를 최소 1회 공급하지만 데이터 수집을 원하는 사람은 대조군에 포함될 수 있습니다.

등록 자격이 있는 산모는 아기가 입원한 후 NICU를 처음 방문할 때 접근하게 됩니다. 이상적으로 등록은 영아의 첫 구강 수유 전에 이루어져야 합니다. 연구에 등록한 모든 산모는 영아 모유 수유를 위해 NICU의 표준 프로토콜을 따를 것입니다.

결과 결과는 출생부터 퇴원 또는 다른 신생아 단위로 이전될 때까지 측정됩니다.

연구의 주요 결과는 다음과 같습니다.

1. 다음을 포함하여 연구 등록부터 영아가 32주 CGA가 될 때까지 하루에 최소 1회 신선한 우유를 공급할 수 있는 어머니의 비율로 정의된 타당성:

1. 개입 및 통제 그룹 등록률
2. 연구 유지율

3. 연구 프로토콜 준수

   1. 신선한 우유를 1회 이상 공급하는 일수(유축 후 4시간 이내)
   2. 신선한 우유로 하루에 먹는 횟수
   3. 냉동 모유 또는 기증 모유를 사용한 수유 횟수
   4. 수유 오류를 포함한 중요한 사건 보고서의 수 및 유형 2. 연구의 2차 결과는 다음과 같습니다(캐나다 신생아 네트워크에 따른 정의).

(1)NEC 2기 이상 (2)NEC 1기 (3)사망 (4)NEC 수술의 필요성 (5)후기 발병 패혈증 (6)체중, 길이, 머리 둘레로 측정한 성장 (7)망막병증 미숙아 (8)기관지폐 이형성증 연구 절차 수유 프로토콜 표준 절차 - 수유 및 모유 강화: 임신 30주 미만에 태어난 영아는 처음에 정맥으로 영양을 공급받습니다(총 비경구 영양, TPN). 영아가 위장관계 기능에 영향을 미치는 상태를 앓고 있지 않다면 가능한 한 빨리 경구 수유를 시작합니다. 우유는 출생 시 영아의 체중에 따라 달라지는 일정에 따라 비위관(NG)을 통해 위로 도입됩니다. 젖의 양은 처음에는 매우 적다가 영아가 젖을 참으면 점차 증가합니다. 수유 빈도는 다양하지만 영아의 체중에 따라 대부분 2시간마다 또는 3시간마다입니다. 영아에게 수유되는 모유의 양이 증가함에 따라 영아가 모유에서 모든 영양을 섭취할 때까지 제공되는 TPN의 양이 감소합니다(이 프로토콜에 첨부된 일반적인 수유 지침 참조).

영아가 우유에서 모든 영양분을 섭취하면('완전 장내 사료') 강화제 및 기타 영양 보충제가 각 사료에 추가됩니다. 추가된 첫 번째 보충제는 모유 강화제이며, 4일 후에 추가 단백질도 추가되고, 추가로 3일 후에 비타민과 철분이 각 사료에 추가됩니다(급식 지침 참조).

어머니 자신이 짜낸 모유가 선택한 식품이며 기증자 모유, 그 다음이 조제분유입니다. 기증 모유나 조제분유로 모유를 보충하거나 대체하는 것은 모든 수유에 충분한 양의 모유를 생산할 수 있는 모유의 능력에 달려 있습니다. 종종 생후 처음 며칠 동안 매우 미숙아에게 기증 모유를 먹입니다. 그 시점에서 엄마가 모유 생산을 시작하지 않았거나 출생 후 아직 회복 중일 수 있기 때문입니다. 엄마는 모유 수유 초기 또는 전체 기간 동안 필요한 것보다 적은 양의 젖을 생산할 수 있으므로 일부 수유에는 기증 모유나 조제분유가 보충될 수 있습니다.

현재 짜낸 모유를 사용하는 경우에는 모두 엄마에게서 모유를 채취하여 모유은행에서 냉동시킨다. 매일 저녁 다음 날의 이유식을 주문하고 가장 오래된 모유를 해동하여 준비합니다. 영아는 임상적으로 그렇게 할 수 있다고 판단되면 장관 수유에서 모유 수유로 이동합니다.

개입 프로토콜 - 개관: 연구 참여자에게는 먹이 공급(시작 시기, 양, 빈도 및 필요에 따라 기증 우유 보충) 및 강화에 대한 정확히 동일한 표준 절차를 따를 것입니다. 이전에 유아용 조제분유를 받은 적이 없는 유아만 자격이 있습니다. 수유의 유일한 차이점은 하루에 최소 1회 수유할 때 유아에게 수유되는 모유가 이전에 얼지 않은 신선한 모유라는 것입니다. '신선한' 모유는 영아에게 수유하기 전 4시간 이내에 유축되고 냉동, 냉장 또는 저온 살균되지 않은 우유로 정의됩니다. 이 시간 창의 이유는 줄기 세포 모유의 반감기가 약 4시간에 불과하기 때문입니다.

개입 프로토콜 - 세부 사항: 산모는 NICU에 참석하여 '신선한' 수유를 위해 적어도 하루에 한 번, 일주일에 7일 Medela Symphony 펌프를 양쪽 유방에 사용하여 모유를 짜도록 요청받을 것입니다. 이것은 " "실제" 연구에서 신선한 모유 수유의 실제 양은 수유 횟수만큼 중요하지 않습니다. 왜냐하면 수유량은 NICU의 표준 프로토콜에 의해 결정되기 때문입니다. 사전 설정된 양에 따라 투여할 수 없습니다. 모유는 표준 NICU 프로토콜에 따라 멸균 플라스틱 용기에 짜냅니다. 용기에는 산모의 바코드가 표시된 라벨이 붙어 있으며 즉시 이 연구를 전담하는 간호사에게 제공됩니다(1.0FTE, 연구 예산 참조). 간호사는 우유와 사료에 대한 세부 정보가 데이터베이스에 입력되는 모유 준비 구역으로 우유를 가져간 다음 모유를 준비하고 신생아에게 먹일 NICU로 다시 가져옵니다. 우유가 가열되지 않습니다.

산모가 NICU나 집에서 4시간을 초과하여 유축한 추가 모유는 멸균 용기로 옮겨져 냉동되고 산모가 신선한 모유를 제공할 수 없을 때 사용할 수 있도록 모유 은행에 보관됩니다. 이전에 냉동한 우유를 먹이기 위한 우유 수집 및 취급은 표준 NICU 프로토콜에 따릅니다.

이러한 방식의 모유 공급은 영아가 장관 수유를 견딜 수 있을 때 시작되어 영아가 병원에서 퇴원할 때까지 계속됩니다. 표준 NICU 프로토콜에 따라. 산모가 영아의 모든 수유를 위해 충분한 모유를 생산할 수 없는 경우, 신선하거나 냉동된 산모의 모유로 제공되지 않는 나머지 수유는 기증자 우유를 사용하여 보충할 수 있습니다. 연구에 등록한 NEC 발병 영아 연구 프로토콜을 중단하고 NICU 표준 프로토콜에 따라 치료를 받을 것입니다.

매일 1회 미만의 신선한 모유를 제공하는 산모는 연구에 남을 것입니다. 이를 통해 우리는 산모가 하루에 적어도 한 번 신선한 모유를 먹일 가능성과 실제로 그렇게 할 수 있는 산모의 비율을 결정할 수 있습니다.

안전 개별 환자의 경우 NEC 또는 표준 관행에 따라 수유를 중단해야 하는 기타 의학적 상태가 발생하는 경우 수유 프로토콜이 중단됩니다.

모든 사망 사례, NEC, 패혈증 및 중대한 발병 보고(개별 영아용 우유 혼합, 사료 관련 감염, 우유 준비 지연으로 인한 사료 누락, 기타 우려를 불러일으키는 모든 사건 포함) 임상의사)는 데이터 안전 및 모니터링 위원회에서 비판적으로 검토하고 연구의 안전성에 대한 우려가 제기되는 경우 연구를 중단합니다. 중단 기준 및 결정은 데이터 안전 및 모니터링 위원회에서 결정합니다. .

준비(2개월): REB 승인을 받습니다. 연구 프로토콜에 관한 직원 교육이 개발되고 시행될 것입니다. 직원 교육에는 연구 기간이 시작되기 전에 열리는 현직 세션이 포함됩니다. 필요한 단위 정책을 개발하고 구현합니다.

등록 기간(9개월): 연구 등록은 100명의 영아와 어머니가 개입 프로토콜을 완료하고 100명의 영아와 어머니가 통제 프로토콜을 완료할 때까지 계속됩니다.

분석(1개월): 데이터 수집이 분석되고 결과가 보고됩니다.

데이터 수집 유아 결과: 결과 데이터는 종이에 수집되어 후속 분석을 위해 데이터베이스에 입력됩니다. 연구별 변수에는 개입 프로토콜 준수, 매일 유아를 연구하기 위해 제공되는 줄기 세포가 풍부한 신선한 우유 사료의 수와 양, 수유 후 유아의 반응이 포함됩니다(첨부된 데이터 양식 참조).

영아 및 산모 특성: 영아 결과 외에도 산모 및 영아 특성에 대한 데이터와 소인 요인이 수집됩니다.

통계 분석 표본 크기에 대한 타당성: 임신 30주 미만에 태어나 2014년 참여 NICU에 입원한 영아의 평균 수는 연간 500명 이상이었습니다. 어머니의 25%가 개입 그룹에 참여하는 데 동의할 것으로 예상합니다. 연구 기간 동안 입학률이 유사하게 유지된다면 연구를 완료할 수 있는 충분한 타당성이 있어야 합니다.

2013년에 NEC의 평균 연간 발생률은 임신 29주 미만의 영아에서 9.3%였으므로 대조군에서 9건의 NEC 사례를 볼 것으로 예상됩니다. 이 연구가 통계적으로 유의미한 차이를 감지할 수는 없지만 개입 그룹에서 5건 이하의 NEC 사례가 발생하면 추가 연구가 필요하다는 표시일 수 있습니다.

분석: 타당성(동의율, 등록률, 보유율, 개입 프로토콜 준수율) 및 안전성(중대 사건 보고 건수)의 주요 결과가 보고됩니다. NEC 및 기타 이차 결과의 발생률은 다음과 같습니다. 설명 방법을 사용하여 두 그룹을 비교했습니다.