Pilottitutkimus mahdollisuudesta ruokkia keskosia tuoreella vs. jäädytetyllä äidin omalla rintamaidolla NICU:ssa

Tausta Nekrotisoiva enterokoliitti (NEC) on vakava suoliston tulehduksellinen sairaus, joka vaikuttaa ensisijaisesti erittäin alhaiseen syntymäpainoon (<1 500 g) / hyvin keskosin (<32 raskausviikko); se on myös yleisin kuolinsyy vastasyntyneiden tehohoitoyksikössä (NICU). NEC:n (≥ vaihe 2) ilmaantuvuus hyvin keskosilla kaikkialla Kanadassa on 5 % ja lisääntyy raskauden iän pienentyessä. Ilmaantuvuus on 13 % alle 25 raskausviikolla syntyneillä ja 10 % alle syntyneillä vauvoilla. 29 raskausviikkoa. Tautiin liittyvän kokonaiskuolleisuuden on raportoitu olevan 15–30 %, ja vakavammissa NEC-tapauksissa on korkeampi kuolleisuusaste. Eloonjääneillä imeväisillä on merkittävä riski pitkäaikaisista komplikaatioista ja sairastumisesta, mukaan lukien hermoston kehitysongelmat.

Tällä hetkellä ei ole tunnettua tehokasta hoitoa NEC: lle. Vauvoja hoidetaan aluksi lääketieteellisesti suolen tauolla (oraalisen ruokinnan lopettaminen), vatsan dekompressiolla, laajakirjoisten antibioottien antamisella ja tukihoidolla, mukaan lukien vanhempien ravitsemus, hengityslaitteen tuki ja verensiirrot tarvittaessa. Jos suolen perforaatio tapahtuu, tarvitaan leikkausta vaurioituneen kudoksen ja kaasun kerääntymisen poistamiseksi laparotomian ja/tai primaarisen vatsakalvon tyhjennyksen avulla.

Ehkä paras hoitomuoto NEC: lle on ehkäisy. Äidin rintamaito on paras NEC:n ehkäisyyn. Äidinmaito sisältää sekä ravintoaineita (proteiineja, aminohappoja, rasvoja, hiilihydraatteja, vitamiineja ja kivennäisaineita) että bioaktiivisia komponentteja (makrofageja, T-soluja, sytokiinejä, hormoneja ja kasvutekijöitä), joilla on antimikrobisia ja tulehdusta ehkäiseviä ominaisuuksia. Äskettäin Hassiotou4 osoitti, että rintamaito on myös rikas pleuripotenttien kantasolujen lähde, jotka imeväisen nieltäessä pääsevät verenkiertoon ja liitetään vauvan tärkeimpiin elinjärjestelmiin. Vaikka niiden tehtävää ei tunneta, on mahdollista, että ne hyödyttävät vauvaa kasvun tai uudistumisen kautta. Todisteet viittaavat vahvasti siihen, että tuoreella rintamaidolla voi olla suojaava vaikutus sekä infektiota että NEC:tä vastaan. Kun äidin omaa rintamaitoa ei ole saatavilla, vaihtoehtona on luovuttajarintamaito tai korvike. Maidon käytön pienipainoisilla/keskosilla syntyneillä imeväisillä on raportoitu lisäävän NEC:n kehittymisriskiä luovuttajan rintamaitoon verrattuna.

Nykyiset äidinmaidon käsittelyyn ja käyttöön liittyvät käytännöt herättävät kuitenkin kysymyksiä siitä, saammeko niiden käytöstä mahdollisimman paljon hyötyä. Tällä hetkellä vastasyntyneiden tehohoitoyksikössä (NICU) keskosten äitien vapauttama rintamaito jäädytetään ja varastoidaan maitopankkiin. Kun vauva tarvitsee suun kautta annettavaa ruokintaa, tilaus tehdään maitopankille, vanhin maito-erä sulatetaan, vahviste lisätään tarvittaessa ja maito lähetetään NICU:lle käytettäväksi. Äidinmaidon jäädyttäminen joko -20 °C:ssa tai -80 °C:ssa yhdessä ajan kulumisen kanssa vähentää maidon energiapitoisuutta ja alentaa useiden maidon hyödyllisimpien komponenttien, mukaan lukien rasvan, hiilihydraattien, eritteiden tasoa. immunoglobuliini A, laktoperoksidaasi, lysotsyymi, antibakteeriset tekijät ja antioksidantit. Näiden komponenttien vähenemisen lisäksi maidossa olevien kantasolujen puoliintumisaika on 4 tuntia, joten sulatettu maito ei sisällä kantasoluja.

Nykyinen NICU-rintamaidon ruokintamenettely on olemassa keinona varmistaa, että imeväisillä on jatkuva pääsy äitinsä rintamaitoon, vaikka äiti ei voisi viettää aikaa NICU:ssa. Prosessi mahdollistaa myös tiukemman laadun ja infektioiden hallinnan sekä tietokoneistetun inventaarion ja seurannan sähköisten terveyskertomusten avulla. Prosessi kuitenkin riistää imeväisiltä rintamaidon solusisällön edut, kantasolut mukaan lukien.

Tavoite Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida, onko mahdollista ja turvallista tarjota tuoretta maitoa hyvin keskosille (syntyneet alle 30 raskausviikolla) (4 tunnin sisällä ilmentymisestä). Tilastollisesti merkitsevän eron havaitsemiseksi toissijaisena tavoitteemme on tunnistaa, onko tällä lähestymistavalla potentiaalia parantaa pikkulasten tuloksia, erityisesti mitä tulee NEC:n esiintymiseen.

Hypoteesimme on, että monien äitien on mahdollista antaa vähintään yksi rehu tuoretta rintamaitoa (<4 tuntia ilmentymisen jälkeen päivässä, eikä sitä ole pakastettu, jäähdytetty tai pastöroitu) ja että tämä voi vähentää NEC:n esiintyvyyttä.

Suunnittelu Tutkimussuunnittelu Tutkimus on tulevaisuuden kohorttianalyyttinen suunnittelu. Äidit, jotka suostuvat osallistumaan tutkimukseen, määrätään interventioryhmään. Interventioryhmässä äitejä pyydetään antamaan vähintään yksi rehu tuoretta maitoa (esim. 4 tunnin sisällä maidon ilmentämisestä) päivässä. Äidit, jotka eivät suostu antamaan tuoretta maitoa, mutta ovat valmiita antamaan tietonsa kerätä ja analysoida, määrätään kontrolliryhmään. Kontrolliryhmässä pätevät rintamaidon käsittelyssä ja ruokinnassa voimassa olevat standardit.

Tutkimuspopulaatio Tutkimuspopulaatio sisältää vauvoja ja heidän äitejään, jotka on otettu osallistuviin NICU:hin (Zhengzhoun sairaala, Nanjingin äitiys- ja lastensairaala, Nanjingin lastensairaala, Zhejiangin äitiyssairaala, Xiangyan toinen sairaala, Shanghain ensimmäinen äitiyssairaala, Nanjingin äitiys- ja lastensairaala, Fudanin yliopiston lastensairaala), johon otetaan keskimäärin 500 vauvaa vuodessa, jotka olisivat oikeutettuja mukaan tutkimukseen. Tavoitteena on saada 100 vauvaa jokaiseen tutkimuksen interventio- ja kontrolliryhmään. Tukikelpoisia imeväisiä ovat alle 30 raskausviikolla syntyneet lapset, jotka eivät ole koskaan saaneet äidinmaidonkorviketta. Interventioryhmään pääsyä varten äidin on oltava valmis sitoutumaan antamaan vähintään kerran tuoretta rintamaitoa päivässä 7 päivänä viikossa. Vauvat, joilla on vakavia synnynnäisiä epämuodostumia, jotka saavat palliatiivista hoitoa tai joiden äidin tai lapsen sairaus estää rintamaidon antamisen vauvan ensimmäisen elinviikon aikana, suljetaan pois kokeesta. Lapset, joiden äidit eivät voi sitoutua huolehtimaan vähintään 1 ruokinta tuoretta rintamaitoa päivässä, mutta jotka ovat halukkaita keräämään tietojaan, voidaan sisällyttää kontrolliryhmään.

Ilmoittautuminen Tukikelpoisia äitejä lähestytään heidän ensimmäisellä vierailullaan NICU:ssa vauvan saapumisen jälkeen. Ihannetapauksessa rekisteröinnin tulisi tapahtua ennen vauvan ensimmäistä oraalista ruokintaa. Kaikki tutkimukseen osallistuvat äidit noudattavat NICU:ssa vakioprotokollaa imeväisten rintamaidon ruokkimiseksi.

Tulokset Tuloksia mitataan syntymästä kotiuttamiseen tai toiseen vastasyntyneiden yksikköön siirtymiseen asti.

Tutkimuksen ensisijainen tulos on:

1. Toteutettavuus määritettynä niiden äitien prosenttiosuudella, jotka pystyvät antamaan vähintään yhden tuoreen maidon päivässä tutkimukseen ilmoittautumisesta siihen asti, kunnes lapset ovat 32 viikon CGA-viikon ikäisiä, mukaan lukien:

1. Interventio- ja kontrolliryhmiin ilmoittautumisasteet
2. Retentioprosentti tutkimuksessa

3. Tutkimusprotokollan noudattaminen

   1. Päivien lukumäärä, jolloin on syötetty vähintään 1 tuoretta maitoa (4 tunnin sisällä ilmaisusta)
   2. Ruokintakertojen määrä päivässä tuoreella maidolla
   3. Pakastettua äidinmaitoa tai luovuttajan maitoa käyttävien ruokien lukumäärä
   4. Kriittisten tapausraporttien lukumäärä ja tyyppi, mukaan lukien ruokintavirheet 2. Tutkimuksen toissijaiset tulokset ovat (määritelmät Kanadan vastasyntyneiden verkoston mukaan):

(1)NEC-aste 2 tai korkeampi (2)NEC-aste 1 (3)Kuolleisuus (4)NEC-leikkauksen tarve (5)Myöhäinen sepsis (6)Kasvu mitattuna painon, pituuden ja pään ympärysmitan mukaan (7)Retinopatia keskosten (8)Keuhkokeuhkojen dysplasia Tutkimusmenettelyt Ruokintasuunnitelma Vakiotoimenpiteet - ruokinta ja maidon lisääminen: Alle 30 raskausviikolla syntyneille lapsille tarjotaan aluksi ravintoa suonensisäisesti (parenteraalinen kokonaisravinto, TPN). Jos vauvalla ei ole mitään maha-suolikanavan toimintaan vaikuttavaa sairautta, suun kautta annettava ruokinta aloitetaan mahdollisimman varhain. Maito syötetään mahalaukkuun nenämahaletkun (NG) kautta aikataulun mukaan, joka riippuu lapsen syntymäpainosta. Maidon määrä on aluksi hyvin pieni ja sitä lisätään vähitellen, jos vauva sietää maitoa. Ruokintatiheys vaihtelee, mutta useimmiten 2 tunnin tai 3 tunnin välein riippuen vauvan painosta. Kun vauvalle syötettävän maidon määrä kasvaa, tarjotun TPN:n määrää vähennetään, kunnes vauva saa kaiken ravintonsa maidosta (katso tämän protokollan liitteenä olevat tyypilliset ruokintaohjeet).

Kun vauva saa kaiken ravintonsa maidosta ("täysi enteraaliset rehut"), jokaiseen rehuun lisätään täydentäviä aineita ja muita ravintolisiä. Ensimmäinen lisätty lisäaine on äidinmaidon vahvistaja, neljä päivää myöhemmin lisätään myös ylimääräistä proteiinia, ja sitten vielä 3 päivää myöhemmin jokaiseen rehuun lisätään vitamiineja ja rautaa (katso ruokintaohje).

Äidin oma lypsätty rintamaito on valintaruoka, sen jälkeen luovuttajan rintamaito ja sitten korvike. Äidin oman maidon täydentäminen tai korvaaminen luovuttajamaidolla tai -korvikkeella riippuu äidin kyvystä tuottaa riittävästi maitoa kaikkiin rehuihin. Usein ensimmäisinä elinpäivinä hyvin keskosille ruokitaan luovuttajamaitoa, koska äiti ei ehkä ole alkanut tuottamaan rintamaitoa siinä vaiheessa tai saattaa vielä toipua synnytyksestä. Äidit voivat myös tuottaa vähemmän maitoa kuin tarvitaan, joko alussa tai koko imetyksen ajan, joten joihinkin ruokiin voidaan lisätä luovuttajamaitoa tai -korviketta.

Kaikissa tapauksissa, joissa tällä hetkellä käytetään lypsettyä rintamaitoa, maito kerätään äidiltä ja pakastetaan maitopankissa. Joka ilta seuraavan päivän rehut tilataan ja vanhin rintamaito-erä sulatetaan ja valmistetaan. Vauvat siirtyvät enteraalisesta ruokinnasta imetykseen, kun heidän kliinisesti katsotaan pystyvän siihen.

Interventioprotokolla - yleiskatsaus: Tutkimukseen osallistuvien ruokinnassa noudatetaan täsmälleen samoja vakiomenettelyjä (aloitusajankohta, määrä, tiheys ja luovuttajamaidon lisäys tarpeen mukaan) ja täydennystä. Vain lapset, jotka eivät ole aiemmin saaneet äidinmaidonkorviketta, ovat tukikelpoisia. Ainoa ero ruokinnassa on se, että lapselle syötettävä rintamaito on vähintään yhden ruokinnan ajan päivässä tuoretta, ei aiemmin pakastettua. "Tuore" äidinmaito määritellään maidoksi, joka on vapautettu alle 4 tuntia ennen sen syöttämistä lapselle, eikä sitä ole jäädytetty, jäähdytetty tai pastöroitu. Syynä tähän aikaikkunaan on se, että kantasolujen puoliintumisaika rintamaidossa on vain noin 4 tuntia.

Interventioprotokolla – yksityiskohdat: Äitejä pyydetään olemaan läsnä NICU:ssa ja pumppaamaan rintamaitoa "tuoreeseen" ruokintaan vähintään kerran päivässä, 7 päivää viikossa käyttämällä Medela Symphony -pumppua molempiin rintoihin. Koska tämä on " todellisen maailman tutkimuksen mukaan tuoreen maidon rehujen todellinen määrä ei ole yhtä tärkeä kuin ruokien määrä, koska rehumäärät määritetään NICU:n standardiprotokollalla ja annettavien ruokien määrien on vastattava lapsen kykyä sietää syöttää, eikä niitä voida annostella ennalta asetetun määrän mukaan. Äidinmaito vapautetaan steriiliin muoviastiaan NICU:n standardin protokollan mukaisesti. Säiliöön merkitään äidin viivakoodi ja se annetaan välittömästi tämän tutkimuksen toteuttamiseen omistautuneelle sairaanhoitajalle (1,0 FTE, katso tutkimusbudjetti). Sairaanhoitaja vie maidon maidonvalmistusalueelle, jossa maidon ja ruokien tiedot tallennetaan tietokantaan, minkä jälkeen hän valmistaa ja tuo maidon takaisin NICU:lle syötettäväksi lapselle. Maitoa ei lämmitetä.

Kaikki äidin NICU:ssa tai kotona erittämä ylimääräinen maito, joka ylittää 4 tunnin ikkunan, siirretään steriiliin astiaan, pakastetaan ja varastoidaan maitopankkiin käytettäväksi, kun äiti ei ole saatavilla tuoreen maidon tarjoamiseen. Maidon keruu ja käsittely aiemmin pakastetun maidon rehuissa tapahtuu NICU:n standardin protokollan mukaisesti.

Rintamaidon antaminen tällä tavalla alkaa, kun vauva sietää enteraalista ruokintaa, ja jatkuu, kunnes vauva kotiutuu sairaalasta. Äitejä rohkaistaan ​​myös lypsämään rintamaitoa, kun he ovat poissa yksiköstä ja tuomaan sen yksikköön. NICU-standardien mukaisesti. Tapauksissa, joissa äiti ei pysty tuottamaan riittävästi rintamaitoa kaikkiin imeväisten ruokioihin, loput ruokit, joita ei tarjota tuoreena tai pakastettuna äidin omana rintamaidona, voidaan täydentää luovuttajanmaidolla. Tutkimukseen otetut lapset, joille kehittyy NEC lopettaa tutkimusprotokollan ja saa NICU:n standardiprotokollan mukaista hoitoa.

Äidit, jotka antavat vähemmän kuin yhden rehun tuoretta maitoa päivässä, jäävät tutkimukseen. Tämän avulla voimme määrittää, onko mahdollista, että odottavat äidit antavat vähintään yhden rehun tuoretta maitoa päivässä, ja niiden äitien prosenttiosuuden, jotka voivat todella tehdä niin.

Turvallisuus Yksittäisen potilaan ruokintamenettely keskeytetään, jos ilmenee NEC tai jokin muu sairaus, joka edellyttää ruokinnan lopettamista normaalin käytännön mukaisesti.

Kaikki kuolleisuus-, NEC-, sepsis- ja kriittiset ilmaantuvuusraportit (mukaan lukien yksittäisille vauvoille tarkoitetun maidon sekoittuminen, ruokiin liittyvä infektio, maidonvalmistuksen viivästymisestä johtuvat ruokinnan välit ja kaikki muut tapahtumat, jotka herättävät huolta kliinikot), joita esiintyy tutkimukseen osallistuneilla pikkulapsilla, tietoturvallisuus- ja seurantakomitea tarkastelee kriittisesti ja tutkimus keskeytetään, jos tutkimuksen turvallisuudesta ilmenee huolenaiheita. Tietoturva- ja seurantakomitea päättää keskeyttämiskriteereistä ja päätöksistä. .

Valmistelu (2 kuukautta): REB-hyväksyntä hankitaan. Opintoprotokollaa koskeva koulutus henkilöstölle kehitetään ja otetaan käyttöön. Henkilöstön koulutus sisältää täydennysjaksoja, jotka pidetään ennen opiskelujakson alkua. Tarvittavat yksikköpolitiikat kehitetään ja toteutetaan.

Ilmoittautumisaika (9 kuukautta): Ilmoittautuminen tutkimukseen jatkuu, kunnes 100 vauvaa ja heidän äitiään on suorittanut interventioprotokollan ja 100 vauvaa ja heidän äitinsä ovat suorittaneet kontrolliprotokollan.

Analyysi (1 kuukausi): Tiedonkeruu analysoidaan ja tulokset raportoidaan.

Tiedonkeruu Lapsen tulokset: Tulostiedot kerätään paperille ja syötetään tietokantaan myöhempää analysointia varten. Tutkimuskohtaisia ​​muuttujia ovat interventioprotokollan noudattaminen, pikkulapsille joka päivä tarjottujen kantasolupitoisten tuoremaitorehujen määrä ja määrä sekä vauvan vaste ruokinnan jälkeen (katso liitteenä olevat tietolomakkeet).

Vauvan ja äidin ominaisuudet: Vauvan tulosten lisäksi kerätään tietoa äidin ja lapsen ominaisuuksista sekä altistavista tekijöistä.

Tilastollinen analyysi Otoskoon perustelut: Vuonna 2014 alle 30 raskausviikon syntyneiden ja osallistuvien NICU:iden keskimääräinen määrä oli yli 500 vuodessa. Odotamme, että 25 % äideistä suostuu osallistumaan interventioryhmään. Jos sisäänpääsyprosentti pysyy samana opiskelujakson aikana, tutkimuksen suorittamiseen tulisi olla riittävästi mahdollisuuksia.

Vuonna 2013 keskimääräinen vuotuinen NEC-tapaus oli 9,3 % alle 29 raskausviikolla syntyneillä vauvoilla, joten odotamme näkevän 9 NEC-tapausta kontrolliryhmässä. Vaikka tutkimusta ei pystytä havaitsemaan tilastollisesti merkitsevää eroa, enintään 5 NEC-tapauksen esiintyminen interventioryhmässä voi olla merkki siitä, että lisätutkimukset ovat perusteltuja.

Analyysit: Ensisijaiset toteutettavuuden (hyväksymisaste, ilmoittautumisaste, säilyttämisaste ja interventioprotokollan noudattaminen) ja turvallisuuden (kriittisten ilmaantuvuusraporttien määrä) tulokset raportoidaan. NEC:n ja muiden toissijaisten tulosten esiintyvyys verrattiin näiden kahden ryhmän välillä kuvailevilla menetelmillä.