Пилотное исследование возможности вскармливания недоношенных детей свежим грудным молоком по сравнению с замороженным материнским грудным молоком в отделении интенсивной терапии новорожденных

Актуальность темы Некротизирующий энтероколит (НЭК) представляет собой тяжелое воспалительное заболевание кишечника, которое в первую очередь поражает детей с очень низкой массой тела при рождении (<1500 г)/глубоко недоношенных детей (гестация ≤32 недель); это также основная причина смерти в отделении интенсивной терапии новорожденных (ОИТН). Частота НЭК (≥стадии 2) у глубоконедоношенных детей в Канаде составляет 5% и увеличивается по мере уменьшения гестационного возраста при рождении, с частотой 13% у детей, рожденных на сроке <25 недель гестации, и 10% у детей, рожденных на сроке <25 недель. 29 недель беременности. Сообщается, что общая смертность от этого заболевания колеблется от 15 до 30%, при этом более тяжелые случаи НЭК имеют более высокий уровень смертности. Для выживших младенцев существует значительный риск долгосрочных осложнений и заболеваемости, включая проблемы с развитием нервной системы.

В настоящее время не существует известного эффективного лечения НЭК. Сначала младенцев лечат с помощью медикаментозного лечения путем опорожнения кишечника (прекращение кормления через рот), декомпрессии брюшной полости, введения антибиотиков широкого спектра действия и оказания поддерживающей терапии, включая родительское питание, поддержку искусственной вентиляции легких и переливание крови по мере необходимости. В случае перфорации кишечника требуется хирургическое вмешательство для удаления поврежденных тканей и скопления газа путем лапаротомии и/или первичного дренирования брюшины.

Возможно, лучшей формой лечения НЭК является профилактика. Грудное молоко матери лучше всего подходит для профилактики НЭК. Грудное молоко содержит как питательные компоненты (белки, аминокислоты, жиры, углеводы, витамины и минералы), так и биологически активные компоненты (макрофаги, Т-клетки, цитокины, гормоны и факторы роста), обладающие антимикробными и противовоспалительными свойствами. Совсем недавно Hassiotou4 показал, что грудное молоко также является богатым источником плеврипотентных стволовых клеток, которые при проглатывании младенцем попадают в кровоток и включаются в основные системы органов младенца. Хотя их функция неизвестна, возможно, они приносят пользу младенцу посредством роста или регенерации. Данные убедительно свидетельствуют о том, что свежее грудное молоко может оказывать защитное действие как против инфекции, так и против НЭК. Когда собственное грудное молоко матери недоступно, можно использовать донорское грудное молоко или смесь. Сообщалось, что использование смеси у детей с низкой массой тела при рождении/недоношенных детей увеличивает риск развития НЭК по сравнению с донорским грудным молоком.

Однако современные методы обращения с грудным молоком и его использования вызывают вопросы о том, получаем ли мы максимальную пользу от их использования. В настоящее время в стандартном отделении интенсивной терапии новорожденных (ОИТН) грудное молоко, сцеженное матерями недоношенных детей, замораживают и хранят в банке молока. Когда младенец нуждается в пероральном питании, заказ размещается в банке молока, самая старая партия молока размораживается, при необходимости добавляется обогащающая добавка, а затем молоко отправляется в ОИТН для использования. Процесс замораживания грудного молока при температуре -20°C или -80°C с течением времени снижает содержание энергии и снижает уровень нескольких наиболее полезных компонентов в молоке, включая жиры, углеводы, секреторные вещества. иммуноглобулин А, лактопероксидаза, лизоцим, антибактериальные факторы и антиоксиданты. В дополнение к уменьшению этих компонентов любые стволовые клетки в молоке имеют период полураспада 4 часа, поэтому размороженное молоко не содержит стволовых клеток.

Нынешняя процедура кормления грудным молоком в ОИТН существует как средство обеспечения постоянного доступа младенцев к грудному молоку матери, даже если мать не может проводить время в ОИТН. Этот процесс также позволяет осуществлять более строгий контроль качества и инфекции, а также компьютеризированную инвентаризацию и мониторинг с помощью электронных медицинских карт. Однако этот процесс лишает младенцев преимуществ клеточного содержания грудного молока, включая стволовые клетки.

Цель Основная цель этого исследования состоит в том, чтобы оценить осуществимость и безопасность обеспечения глубоконедоношенных детей (рожденных на сроке гестации <30 недель) свежим молоком (в течение 4 часов после сцеживания). Чтобы обнаружить статистически значимую разницу, наша вторичная цель состоит в том, чтобы определить, может ли этот подход улучшить исходы у младенцев, особенно в отношении возникновения НЭК.

Наша гипотеза состоит в том, что для многих матерей вполне возможно обеспечить по крайней мере 1 кормление свежим грудным молоком (<4 часов после сцеживания в день, не замороженным, охлажденным или пастеризованным) и что это может снизить распространенность НЭК.

Дизайн Дизайн исследования Исследование будет представлять собой проспективный когортный аналитический дизайн. Матери, согласившиеся на участие в исследовании, будут включены в группу вмешательства. В экспериментальной группе матерей попросят давать как минимум 1 кормление свежим молоком (т. в течение 4 часов после сцеживания) в день. Матери, которые не согласны давать свежее молоко, но готовы разрешить сбор и анализ своей информации, будут отнесены к контрольной группе. В контрольной группе применяются действующие стандарты обращения с грудным молоком и кормления.

Исследуемая популяция Исследуемая популяция будет включать младенцев и их матерей, поступивших в участвующие отделения интенсивной терапии новорожденных (больница Чжэнчжоу, Нанкинская больница материнства и детства, Нанкинская детская больница, родильный дом Чжэцзян, вторая больница Сянъя, первая родильная больница Шанхая, Нанкинская больница здоровья матери и ребенка, Детская больница Университета Фудань), которая ежегодно принимает в среднем 500 младенцев, подходящих для включения в исследование. Цель состоит в том, чтобы включить в исследование по 100 младенцев в каждую из экспериментальных и контрольных групп. Подходящие дети будут включать детей, рожденных на сроке менее 30 недель беременности и никогда не получавших детскую смесь. Для включения в группу вмешательства мать должна быть готова давать ребенку свежее грудное молоко как минимум 1 раз в день 7 дней в неделю. Младенцы с серьезными врожденными аномалиями, получающие паллиативную помощь или в тех случаях, когда болезнь матери или младенца не позволяет вскармливать грудным молоком в первую неделю жизни младенца, будут исключены из исследования. минимум 1 кормление свежим грудным молоком в день, но те, кто желает, чтобы их данные были собраны, могут быть включены в контрольную группу.

Зачисление С матерями, имеющими право на участие в программе, свяжутся при их первом посещении отделения интенсивной терапии новорожденных после поступления их младенца. В идеале регистрация должна происходить до первого кормления ребенка через рот. Все матери, включенные в исследование, будут следовать стандартному протоколу в отделении интенсивной терапии новорожденных для кормления ребенка грудным молоком.

Исходы Исходы будут оцениваться с момента рождения до выписки или перевода в другое неонатальное отделение.

Основным результатом исследования будет:

1. Осуществимость, определяемая процентом матерей, которые могут давать ребенку свежее молоко хотя бы 1 раз в день с момента включения в исследование до достижения младенцами 32-недельного возраста CGA, в том числе:

1. Показатели зачисления в экспериментальную и контрольную группы
2. Уровень удержания в исследовании

3. Соблюдение протокола исследования

   1. Количество дней хотя бы с 1 кормлением свежим молоком (в течение 4 часов после сцеживания)
   2. Количество кормлений в сутки парным молоком
   3. Количество кормлений замороженным материнским молоком или донорским молоком
   4. Количество и тип отчетов о критических происшествиях, включая ошибки кормления. 2. Вторичными результатами исследования будут (определения согласно Канадской неонатальной сети):

(1) НЭК 2 стадии или выше (2) НЭК 1 стадии (3) Смертность (4) Необходимость хирургического лечения НЭК (5) Поздний сепсис (6) Рост, измеряемый по массе тела, длине тела, окружности головы (7) Ретинопатия недоношенных (8) Бронхолегочная дисплазия Процедуры исследования Протокол кормления Стандартные процедуры - кормление и обогащение молока: Младенцы, рожденные в сроке гестации <30 недель, первоначально получают питание внутривенно (полное парентеральное питание, ППП). Если ребенок не страдает каким-либо заболеванием, влияющим на работу желудочно-кишечного тракта, оральное питание вводят как можно раньше. Молоко вводят в желудок через назогастральный зонд (НГ) по графику, который зависит от массы тела ребенка при рождении. Количество молока сначала очень мало, а затем постепенно увеличивается, если младенец переносит молоко. Частота кормления варьируется, но чаще всего каждые 2 часа или каждые 3 часа в зависимости от веса младенца. По мере того, как количество молока, выдаваемого ребенку, увеличивается, количество обеспечиваемого ППП уменьшается до тех пор, пока ребенок не будет получать все свое питание из молока (см. типовые рекомендации по кормлению, прилагаемые к данному протоколу).

После того, как младенец получает все свое питание из молока («полноценное энтеральное питание»), в каждое кормление добавляются витамины и другие пищевые добавки. Первой добавляемой добавкой является обогатитель грудного молока, через четыре дня также добавляется дополнительный белок, а еще через 3 дня в каждый корм добавляются витамины и железо (см. Рекомендации по кормлению).

Предпочтительной пищей является собственное сцеженное грудное молоко матери, за ним следует донорское грудное молоко, а затем смесь. Дополнение или замена материнского молока донорским молоком или смесью зависит от способности матери производить молоко в достаточном количестве для всех видов кормления. Часто в первые несколько дней жизни очень недоношенных детей кормят донорским молоком, так как мать может еще не начать вырабатывать грудное молоко в этот момент или может все еще восстанавливаться после рождения. У матерей также может вырабатываться меньше молока, чем необходимо, либо вначале, либо в течение всего периода грудного вскармливания, поэтому в некоторые корма можно добавлять донорское молоко или смесь.

Во всех случаях, когда в настоящее время используется сцеженное грудное молоко, молоко забирается у матери и замораживается в банке молока. Каждый вечер заказывают корма на следующий день, размораживают и готовят самую старую партию грудного молока. Младенцы переходят от энтерального питания к грудному вскармливанию, когда их клиническая оценка позволяет это сделать.

Протокол вмешательства - обзор: Для участников исследования будут применяться те же самые стандартные процедуры для кормления (время начала, количество, частота и добавление донорского молока по мере необходимости) и обогащения. Только младенцы, которые ранее не получали детскую смесь, имеют право на участие. Единственная разница в кормлении будет состоять в том, что не менее чем за 1 кормление в день грудное молоко, выпаиваемое младенцу, будет свежим, а не замороженным ранее. «Свежее» грудное молоко определяется как молоко, которое было сцежено менее чем за 4 часа до кормления ребенка и не было заморожено, охлаждено или пастеризовано. Причиной такого временного окна является то, что период полураспада стволовых клеток грудного молока составляет всего около 4 часов.

Протокол вмешательства – подробности: Матерей попросят присутствовать в отделении интенсивной терапии и сцеживать грудное молоко для «свежего» кормления не менее 1 раза в день, 7 дней в неделю с помощью молокоотсоса Medela Symphony, прикладываемого к обеим грудям. в реальном мире», фактический объем кормления свежим молоком не так важен, как количество кормлений, потому что объемы кормления определяются стандартным протоколом в ОИТН, а объемы вводимых кормлений должны соответствовать способности младенца переносить корма и не может дозироваться в соответствии с заранее установленным количеством. Грудное молоко будет сцежено в стерильный пластиковый контейнер в соответствии со стандартным протоколом отделения интенсивной терапии. Контейнер будет помечен штрих-кодом матери и немедленно передан медсестре, ответственной за проведение этого исследования (1,0 ЭПЗ, см. бюджет исследования). Медсестра отнесет молоко в зону подготовки молока, где сведения о молоке и кормлении будут внесены в базу данных, а затем она приготовит и принесет молоко обратно в отделение интенсивной терапии новорожденных для кормления младенца. Молоко не нагревается.

Любое дополнительное молоко, сцеженное матерью в отделении интенсивной терапии или дома и превышающее 4-часовое окно, будет перенесено в стерильный контейнер, заморожено и сохранено в банке молока для использования, когда мать не может дать свежее молоко. Сбор и обработка молока для кормления предварительно замороженным молоком будут осуществляться в соответствии со стандартным протоколом отделения интенсивной терапии.

Выдача грудного молока таким образом начнется, когда младенец сможет переносить энтеральное питание, и будет продолжаться до тех пор, пока младенец не будет выписан из больницы. Матерям также будет рекомендовано сцеживать грудное молоко, когда они находятся вне отделения, и приносить его в отделение. в соответствии со стандартными протоколами отделения интенсивной терапии. В тех случаях, когда мать не может вырабатывать достаточное количество грудного молока для всех прикормов своего младенца, оставшиеся корма, которые не предоставляются в виде свежего или замороженного собственного грудного молока матери, могут быть дополнены донорским молоком. Младенцы, включенные в исследование, у которых развился НЭК. прекратит протокол исследования и получит лечение в соответствии со стандартным протоколом отделения интенсивной терапии интенсивной терапии.

Матери, дающие менее 1 кормления свежим молоком каждый день, останутся в исследовании. Это позволит нам определить возможность того, чтобы будущие матери обеспечивали по крайней мере 1 кормление парным молоком в день, а также процент матерей, которые действительно могут это делать.

Безопасность Для отдельного пациента протокол кормления будет остановлен в случае возникновения НЭК или любого другого заболевания, требующего прекращения кормления в соответствии со стандартной практикой.

Все сообщения о смертности, НЭК, сепсисе и критических случаях (включая смешивание молока, предназначенного для отдельных младенцев, инфекции, связанные с кормлением, пропущенные кормления из-за задержек в приготовлении молока и любые другие инциденты, вызывающие озабоченность у клиницисты), которые возникают у младенцев, включенных в исследование, будут критически рассмотрены Комитетом по безопасности и мониторингу данных, и исследование будет остановлено, если возникнут опасения относительно безопасности исследования. Критерии и решения по прекращению будут определены Комитетом по безопасности и мониторингу данных. .

Подготовка (2 месяца): будет получено одобрение REB. Обучение персонала относительно протокола исследования будет разработано и развернуто. Обучение персонала будет включать занятия без отрыва от работы, которые будут проводиться до начала учебного периода. Будут разработаны и реализованы необходимые политики подразделения.

Период регистрации (9 месяцев): регистрация в исследовании будет продолжаться до тех пор, пока 100 младенцев и их матерей не завершат протокол вмешательства и 100 младенцев и их матерей не завершат контрольный протокол.

Анализ (1 месяц): Сбор данных будет проанализирован, и результаты будут представлены.

Сбор данных Исходы для младенцев: данные исходов будут собираться на бумаге и вноситься в базу данных для последующего анализа. Переменные, характерные для исследования, будут включать соблюдение протокола вмешательства, количество и объем кормления свежим молоком, богатым стволовыми клетками, ежедневно предоставляемого исследуемым младенцам, а также реакцию младенца на кормление (см. прилагаемые формы данных).

Характеристики младенцев и матерей: в дополнение к исходам для младенцев будут собираться данные о характеристиках матерей и младенцев, а также о предрасполагающих факторах.

Статистический анализ Обоснование размера выборки. Среднее число детей, родившихся на сроке менее 30 недель и поступивших в участвующие в исследовании отделения интенсивной терапии новорожденных в 2014 г., составляло более 500 в год. Мы ожидаем, что 25% матерей согласятся быть в группе вмешательства. Если уровень госпитализации остается одинаковым в течение периода исследования, должны быть достаточные возможности для завершения исследования.

В 2013 г. среднегодовая частота НЭК составляла 9,3% у детей, рожденных на сроке менее 29 недель гестации, поэтому мы ожидаем увидеть 9 случаев НЭК в контрольной группе. Хотя исследование не сможет выявить статистически значимую разницу, появление 5 или менее случаев НЭК в группе вмешательства может указывать на необходимость дальнейшего исследования.

Анализы. Будут представлены первичные результаты осуществимости (коэффициент согласия, уровень зачисления, уровень удержания и соблюдение протокола вмешательства) и безопасности (количество отчетов о критических случаях). Частота НЭК и другие вторичные результаты будут сравнение двух групп с использованием описательных методов.