Sekvensering av stereotaktisk ablativ kroppsradioterapi i kombination med PD-1-blockad med hjälp av pembrolizumab i metastaserande icke-småcelliga lungkarcinom (SABRseq)

Inkluderingskriterier:

1. Har gett skriftligt informerat samtycke för rättegången.
2. Vara ≥ 18 år på en dag med undertecknande informerat samtycke.
3. Har minst en lesion som inte planeras för SABR som är mätbar sjukdom baserad på RECIST 1.1.
4. Patienter måste ha en histologiskt eller cytologiskt bekräftad metastatisk icke-småcellig lungcancer.
5. Patienter med sjukdom som tidigare obehandlats med systemisk terapi måste ha ≥ 50% PD-L1-färgning och patienter som tidigare har fått systemisk terapi måste ha ≥ 1% PD-L1-färgning vid immunohistokemi
6. Patienter måste ha minst 1-3 lesioner som är lämpliga för behandling med stereotaktisk strålbehandling.
7. Var villig att tillhandahålla vävnad från en nyligen erhållen kärna eller excisionell biopsi av en tumörskada där det är möjligt. Nygifta definieras som ett prov erhållet upp till 12 veckor före randomisering. Patienter för vilka nyligen erhållna prover inte kan tillhandahållas (t.ex. Otillgängliga eller patientsäkerhetsproblem) kan lämna in ett arkiverat prov endast vid överenskommelse från studien Principal Investigators.
8. Har en prestationsstatus på 0-1 på ECOG-prestationsskalan (se bilaga 1).

9. Demonstrera adekvat organfunktion enligt definitionen i tabell 3 nedan, alla screeninglaboratorier bör utföras inom 10 dagar efter randomisering.

   Tabell 3 Laboratorievärden för organfunktion

   Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5x109/L -blodplättar≥100x109L Hemoglobin ≥90 g/L utan transfusion eller EPO -beroende (inom 7 dagar efter bedömningen)

   Serumkreatinin eller uppmätt eller beräknat kreatininclearance (GFR kan också användas i stället för kreatinin eller CRCL) <1,5 x övre gräns för normal (ULN) eller ≥30 ml/min för patienter med kreatininnivåer> 1,5 x institutionell ULN

   Serum Totalt bilirubin ≤ 1,5 x uln eller direkt bilirubin ≤ uln för patienter med totala bilirubinnivåer> 1,5 uln ast (SGOT) och ALT (SGPT) ≤ 2,5 x uln eller ≤ 5 x uln för patienter med levermetastaser

   Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​x uln såvida inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som Pt eller PTT är inom terapeutiskt utbud av avsedd användning av antikoagulanter ≤1.5 x uln såvida inte patienten är mottagande av terapi. Terapeutiskt utbud av avsedd användning av antikoagulantia

10. Livslängd> 3 månader.
11. Var villig och kunna uppfylla alla studiekrav, inklusive behandling, delta i bedömningar och uppföljning.
12. Kvinnlig patient med barnfödelsepotential bör ha en negativ urin- eller serumgraviditet inom 7 dagar efter randomisering. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt krävs ett serumgraviditetstest.
13. Kvinnliga patienter med barnfödelsepotential bör vara villiga att använda två metoder för födelsekontroll eller vara kirurgiskt sterila, eller avstå från heteroseksuell aktivitet för studiens gång under 120 dagar efter den sista dosen av studiemedicinering (se avsnitt 8.10). Patienter med barnfödelsepotential är de som inte har steriliserats kirurgiskt eller inte har varit fria från menstruation i> 1 år.
14. Manliga patienter bör gå med på att använda en adekvat metod för preventivmedel som börjar med den första dosen av studieterapi under 120 dagar efter den sista dosen av studieterapi.

Uteslutningskriterier:

1. Har haft tidigare strålbehandling med hög dos (biologisk ekvivalent på> 30Gy i 10#) till ett område som ska behandlas som inkluderar ryggradsorgan (se nedan).

   Obs: Tidigare strålbehandling med hög dos definieras som en biologisk ekvivalent dos till över den för 30 Gy i 10 fraktioner med användning av ett alfa/beta -förhållande (50) av 3.

   Om en patient har fått strålbehandling till en motsvarande eller lägre dos än definierat ovan, kan stereotaktisk strålbehandling av området övervägas. Därmed måste bedömningen av volymen och den totala dosen som erhållits av någon överlappningsregion göras och dokumenteras genom att generera en kumulativ plan som innehåller både de tidigare och nuvarande behandlingsfälten. Det är den behandlande strålningsonkologens ansvar att granska både den nuvarande planen och den kumulativa planen inklusive tidigare strålbehandling.

2. Har haft tidigare thorax strålbehandling av> 36GY inom de 6 månaderna före randomisering.
3. Har känt Active Central Nervous System (CNS) metastaser och/eller karcinomatös meningit. Patienter med små asymptomatiska eller tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta under förutsättning att de är stabila (utan bevis på progression genom avbildning i minst fyra veckor före den första dosen av försöksbehandling och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen), har inga bevis på förstorande hjärnmetastaser och använder inte steroider för intrakraniala neurologiska symtom på minst 7 dagar. Detta undantag inkluderar inte leptomeningeal sjukdom som utesluts oavsett klinisk stabilitet.
4. Har bevis på ryggmärgskomprimering.
5. Har en spinal instabilitet neoplastisk poäng ≥ 7 om inte lesion granskas av en neurokirurgisk tjänst och anses vara stabil (se bilaga 2).
6. Kräver kirurgisk fixering av benlesion för stabilitet. All kirurgisk fixering och instrumentering måste slutföras före randomisering vid studien.
7. Deltar för närvarande och tar emot studieterapi eller har deltagit i en studie av ett utredningsmedel och fått studieterapi eller använt en undersökningsanordning inom fyra veckor efter randomisering.
8. Har en diagnos av immunbrist.
9. Har en känd historia av aktiv TB (Bacillus tuberculosis).
10. Har en överkänslighet mot pembrolizumab eller någon av dess hjälpämnen.
11. Har haft en tidigare monoklonal antikropp mot cancer (MAB) inom fyra veckor före randomisering eller som inte har återhämtat sig (dvs. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av agenter som administrerades mer än 4 veckor tidigare.
12. Har diagnostiserat och/eller behandlat ytterligare malignitet inom 5 år före randomisering med undantag av: kurativt behandlat basalcellcancer i huden, skivepitelcancer i huden, kurativt behandlade livmoderhalscancer, bröstcancer eller prostatacancer utan bevis på aktiv sjukdom. Andra undantag kan övervägas efter samråd med huvudutredaren
13. Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste två åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin-, insulin- eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjurar eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
14. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller aktuell pneumonit.
15. Har haft någon systemisk anti-cancerterapi eller strålterapi inom fyra veckor före randomisering
16. Har känt interstitiell lungsjukdom
17. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
18. Har en historia eller aktuellt bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten från försöket, störa patientens deltagande under hela försöket, eller inte är i patientens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
19. Har känt psykiatriska eller missbruksstörningar som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
20. Har fått tidigare terapi med en anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-PD-L2-medel.
21. Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar).
22. Har känt aktiv hepatit B (t.ex. HBSAG -reaktiv) eller hepatit C (t.ex. HCV RNA [kvalitativ] detekteras).
23. Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar efter randomisering. Obs: Säsongens influensavacciner för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; Emellertid är intranasala influensavacciner (t.ex. influensa mist®) levande dämpade vacciner och är inte tillåtna. -