Séquençage de la radiothérapie stéréotaxtique ablative corporelle en combinaison avec le blocage PD-1 à l'aide du pembrolizumab dans le carcinome pulmonaire métastatique non à petites cellules (SABRseq)

Critères d'inclusion:

1. Ont fourni un consentement éclairé écrit pour le procès.
2. Être ≥ 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
3. Avoir au moins une lésion non prévue pour SABR qui est une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1.
4. Les patients doivent avoir un cancer du poumon non à petites cellules métastatiques non confirmé histologiquement ou cytologiquement.
5. Les patients atteints de maladie auparavant non traités avec un traitement systémique doivent avoir une coloration ≥ 50% PD-L1 et les patients qui ont déjà reçu un traitement systémique doivent avoir une coloration PD-L1 ≥ 1% sur l'immunohistochimie
6. Les patients doivent avoir au moins 1 à 3 lésions adaptées au traitement par radiothérapie stéréotaxique.
7. Soyez disposé à fournir des tissus à partir d'une biopsie noyau ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une lésion tumorale où cela est possible. Nouvellement obtenu est défini comme un échantillon obtenu jusqu'à 12 semaines avant la randomisation. Les patients pour qui des échantillons nouvellement obtenus ne peuvent pas être fournis (par exemple. INACCESSIBLE ou PROCHERCHE DE SÉCURITÉ DES PATIENTS) ne peut soumettre un échantillon archivé que par accord des chercheurs principaux de l'étude.
8. Ayez un état de performance de 0-1 sur l'échelle de performances ECOG (voir l'annexe 1).

9. Démontrez une fonction d'organe adéquate telle que définie dans le tableau 3 ci-dessous, tous les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 10 jours suivant la randomisation.

   Tableau 3 Valeurs de laboratoire de fonction d'organe adéquate

   Nombre de neutrophiles absolus (ANC) ≥ 1,5x109 / L Platelelet ≥100x109L Hémoglobine ≥90 g / L sans transfusion ou dépendance EPO (dans les 7 jours suivant l'évaluation)

   Créatinine sérique ou autorisation de créatinine mesurée ou calculée (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou du CRCL) ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (ULN) ou ≥30 ml / min pour les patients atteints de créatinine> 1,5 x uln institutionnel uln

   Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x uln ou bilirubine directe ≤ ULN pour les patients avec des niveaux totaux de bilirubine> 1,5 ULN AST (SGOT) et Alt (SGPT) ≤ 2,5 x uln ou ≤ 5 x uln pour les patients atteints de métastases hépatiques

   Rapport normalisé international (INR) ou temps de prothrombine (PT) activé du temps de thromboplastine partielle (APTT) ≤ 1,5 x uln à moins que le patient ne reçoit une thérapie anticoagulante tant que PT ou PTT est dans la gamme thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants ≤ 1,5 de l'utilisation prévue des anticoagulants

10. Espérance de vie> 3 mois.
11. Soyez disposé et capable de respecter toutes les exigences de l'étude, y compris le traitement, la participation aux évaluations et le suivi.
12. La patiente par la patiente en procréation devrait avoir une grossesse d'urine ou de sérum négative dans les 7 jours suivant la randomisation. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
13. Les patientes de potentiel de procréation devraient être disposées à utiliser 2 méthodes de contrôle des naissances ou à être chirurgicalement stériles, ou à s'abstenir d'une activité hétérosexuelle pour l'étude pendant 120 jours après la dernière dose de médicament à l'étude (voir la section 8.10). Les patients en potentiel de procréation sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas été exempts de règles depuis> 1 an.
14. Les patients masculins devraient accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose de traitement à l'étude à travers 120 jours après la dernière dose de traitement à l'étude.

Critères d'exclusion:

1. A déjà eu une radiothérapie à haute dose (équivalent biologique de> 30Gy dans 10 #) à une zone à traiter qui comprend des corps vertébraux (voir ci-dessous).

   Remarque: La radiothérapie à forte dose précédente est définie comme une dose équivalente biologique à celle de 30 Gy en 10 fractions en utilisant un rapport alpha / bêta (50) de 3.

   Lorsqu'un patient a reçu une radiothérapie à une dose équivalente ou inférieure à celle définie ci-dessus, une radiothérapie stéréotaxique de la zone peut être prise en compte. Ce faisant, l'évaluation du volume et de la dose totale reçue par toute région de chevauchement doit être effectuée et documentée en générant un plan cumulatif incorporant les champs de traitement précédents et actuels. Il incombe à la radio-oncologue de traiter la responsabilité de revoir à la fois le plan actuel et le plan cumulatif, y compris la radiothérapie précédente.

2. A eu une radiothérapie thoracique antérieure de> 36Gy dans les 6 mois précédant la randomisation.
3. A connu des métastases active du système nerveux central (SNC) et / ou une méningite carcinomateuse. Les patients présentant de petites métastases cérébrales asymptomatiques ou traitées précédemment peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose de traitement des essais et que tous les symptômes neurologiques sont revenus à la ligne de base), ne présentent aucune preuve d'agrandissement des métastases cérébrales et n'utilisent pas de stéroïdes pour les symptômes neurologiques intracraniaux au moins 7 jours avant les essais aléatoires. Cette exception ne comprend pas la maladie leptoméningée qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique.
4. A des signes de compression de la moelle épinière.
5. A un score néoplasique de l'instabilité vertébrale ≥ 7 à moins que la lésion examinée par un service neurochirurgical et considérée comme stable (voir l'annexe 2).
6. Nécessite une fixation chirurgicale de la lésion osseuse pour la stabilité. Toutes les fixations et l'instrumentation chirurgicales doivent être achevées avant la randomisation à l'étude.
7. Participe actuellement et reçoit une thérapie d'étude ou a participé à une étude d'un agent d'investigation et a reçu une thérapie d'étude ou a utilisé un dispositif d'investigation dans les 4 semaines suivant la randomisation.
8. A un diagnostic d'immunodéficience.
9. A une histoire connue de tuberculose active (Bacillus tuberculose).
10. A une hypersensibilité au pembrolizumab ou à l'un de ses excipients.
11. A eu un anticorps monoclonal anticancéreux antérieur (MAB) dans les 4 semaines précédant la randomisation ou qui n'a pas récupéré (c'est-à-dire ≤ grade 1 ou au départ) des événements indésirables dus aux agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.
12. A diagnostiqué et / ou traité une tumeur maligne supplémentaire dans les 5 ans précédant la randomisation à l'exception de: carcinome baso-cellulaire traité par curative de la peau, du carcinome épidermoïde de la peau, traité en cancer du col de l'utérus précoce, traité en cure, sans preuves de maladies actives. D'autres exceptions peuvent être prises en compte à la suite de la consultation avec le chercheur principal
13. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents de modification de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Thérapie de remplacement (par exemple La thyroxine, l'insuline ou la thérapie de remplacement physiologique des corticostéroïdes pour l'insuffisance surrénale ou l'hypophyse, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
14. A des antécédents de pneumonie (non infectieuse) qui nécessitait des stéroïdes ou une pneumonite actuelle.
15. A suivi une thérapie anticancéreuse systémique ou une radiothérapie dans les 4 semaines précédant la randomisation
16. A connu une maladie pulmonaire interstitielle
17. A une infection active nécessitant une thérapie systémique.
18. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du patient à participer, à l'avis de l'enquêteur traitant.
19. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
20. A reçu une thérapie antérieure avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
21. A une histoire connue de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps VIH 1/2).
22. A connu l'hépatite B
23. A reçu un vaccin en direct dans les 30 jours suivant la randomisation. Remarque: Les vaccins de grippe saisonniers pour l'injection sont généralement des vaccins contre la grippe inactivés et sont autorisés; Cependant, les vaccins de grippe intranasaux (par exemple, Flum-Mist®) sont des vaccins atténués vivants et ne sont pas autorisés. -