Sequencing van stereotactische ablatieve lichaamsradiotherapie in combinatie met PD-1-blokkade met behulp van pembrolizumab in metastatisch niet-klein cellongcarcinoom (SABRseq)

Inclusiecriteria:

1. Hebben schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het proces gegeven.
2. Wees ≥ 18 jaar oud op de dag van het ondertekenen van geïnformeerde toestemming.
3. Heb ten minste één laesie niet gepland voor SABR die meetbare ziekte is op basis van RECIST 1.1.
4. Patiënten moeten een histologisch of cytologisch bevestigde metastatische niet-kleincellige longkanker hebben.
5. Patiënten met ziekte die eerder onbehandeld met systemische therapie moeten zijn om ≥ 50% PD-L1-kleuring te hebben en patiënten die eerder systemische therapie hebben ontvangen, moeten ≥ 1% PD-L1-kleuring hebben op immunohistochemie
6. Patiënten moeten ten minste 1-3 laesies hebben die geschikt zijn voor behandeling met stereotactische radiotherapie.
7. Wees bereid om weefsel te geven van een nieuw verkregen kern of excisie -biopsie van een tumorlaesie waar haalbaar. Nieuw belachelijk wordt gedefinieerd als een monster verkregen tot 12 weken voorafgaand aan randomisatie. Patiënten voor wie nieuw verkrijgde monsters niet kunnen worden verstrekt (bijv. niet toegankelijke of patiëntveiligheidszorg) kan een gearchiveerd exemplaar alleen indienen bij overeenstemming van de hoofdonderzoekers van de studie.
8. Heb een prestatiestatus van 0-1 op de ECOG-prestatieschaal (zie Bijlage 1).

9. Toon een adequate orgelfunctie zoals gedefinieerd in tabel 3 hieronder, alle screening laboratoria moeten binnen 10 dagen na randomisatie worden uitgevoerd.

   Tabel 3 Adequate orgaanfunctie Laboratoriumwaarden

   Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥1,5x109/L bloedplaatjes ≥ 100x109l hemoglobine ≥90 g/l zonder transfusie of EPO -afhankelijkheid (binnen 7 dagen na beoordeling)

   Serumcreatinine of gemeten of berekende creatinineklaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CRCL) ≤1,5 ​​x bovengrens van normale (ULN) of ≥30 ml/min voor patiënten met creatininespiegels> 1,5 x Institutionele ULN

   Serum Totaal bilirubine ≤ 1,5 x uln of directe bilirubine ≤ ULN voor patiënten met totale bilirubinespiegels> 1,5 uln ast (SGOT) en ALT (SGPT) ≤ 2,5 x uln of ≤ 5 x uln voor patiënten met levermetastasen voor patiënten met levermetastasen voor patiënten met levermetastasen

   Internationale genormaliseerde ratio (INR) of Protrombin Time (PT) Activeerde gedeeltelijke tromboplastinetijd (APTT) ≤1,5 ​​x uln, tenzij de patiënt anticoagulant -therapie ontvangt, zolang pt of ptt binnen therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia ≤1,5 ​​x uln uln tens Therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia

10. Levensverwachting> 3 maanden.
11. Wees bereid en in staat om te voldoen aan alle studievereisten, inclusief behandeling, het bijwonen van beoordelingen en follow-up.
12. Vrouwelijke patiënt van het vruchtbaar potentieel zou binnen 7 dagen na randomisatie een negatieve urine- of serumzwangerschap moeten hebben. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
13. Vrouwelijke patiënten met een vruchtbaar potentieel moeten bereid zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich onthouden van heteroseksuele activiteit voor het verloop van de studie gedurende 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie (zie paragraaf 8.10). Patiënten met een vruchtbare potentieel zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of> 1 jaar niet vrij zijn van menstruatie.
14. Mannelijke patiënten moeten ermee instemmen een adequate methode voor anticonceptie te gebruiken, beginnend met de eerste dosis studietherapie gedurende 120 dagen na de laatste dosis studietherapie.

Uitsluitingscriteria:

1. Heeft eerdere hoge dosis radiotherapie (biologisch equivalent van> 30gy in 10#) gehad tot een te behandelen gebied dat wervellichamen omvat (zie hieronder).

   Opmerking: eerdere hoge dosis radiotherapie wordt gedefinieerd als een biologische equivalente dosis tot boven die van 30 Gy in 10 fracties met behulp van een alfa/bèta -verhouding (50) van 3.

   Wanneer een patiënt radiotherapie heeft ontvangen tot een equivalente of lagere dosis dan hierboven gedefinieerd, kan stereotactische radiotherapie van het gebied worden overwogen. Daarbij moet de beoordeling van het volume en de totale dosis die door een overlappende regio wordt ontvangen, worden gemaakt en gedocumenteerd door een cumulatief plan te genereren met zowel de vorige als de huidige behandelingsvelden. Het is de verantwoordelijkheid van de behandeling van straling -oncoloog om zowel het huidige plan als het cumulatieve plan te herzien, inclusief eerdere radiotherapie.

2. Heeft eerdere thoracale radiotherapie van> 36GY binnen de 6 maanden voorafgaand aan randomisatie gehad.
3. Heeft de metastasen en/of carcinomateuze meningitis van het actief centraal zenuwstelsel (CNS) gekend. Patiënten met kleine asymptomatische of eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen, op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door de beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van proefbehandeling en neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de basislijn), hebben geen bewijs van het vergroten van hersenmetastasen, en gebruiken geen steroïden voor intracraniële neurologische symptomen ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefrandomisatie. Deze uitzondering omvat geen leptomeningale ziekte die is uitgesloten, ongeacht de klinische stabiliteit.
4. Heeft bewijs van compressie van het ruggenmerg.
5. Heeft een neoplastische score van de spinale instabiliteit ≥ 7 tenzij laesie beoordeeld door een neurochirurgische dienst en als stabiel wordt beschouwd (zie bijlage 2).
6. Vereist chirurgische fixatie van botlaesie voor stabiliteit. Alle chirurgische fixatie en instrumentatie moeten worden voltooid vóór randomisatie bij studie.
7. Neemt momenteel deel en ontvangt studietherapie of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksmiddel en ontving studietherapie of gebruikte een onderzoeksapparaat binnen 4 weken na randomisatie.
8. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie.
9. Heeft een bekende geschiedenis van actieve tuberculose (bacillus tuberculose).
10. Heeft een overgevoeligheid voor pembrolizumab of een van zijn hulpstoffen.
11. Heeft een eerdere anti-kanker monoklonaal antilichaam (MAb) (MAb) gehad binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ graad 1 of bij aanvang) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.
12. Heeft binnen 5 jaar voorafgaand aan randomisering extra maligniteit gediagnosticeerd en/of behandeld, met uitzondering van: curatief behandeld basale celcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, curatief in een vroeg stadium baarmoederhalskanker, borstkanker of prostaatkanker zonder aanwijzingen van actieve ziekte. Andere uitzonderingen kunnen worden overwogen na overleg met de hoofdonderzoeker
13. Heeft actieve auto -immuunziekte die de afgelopen 2 jaar systemische behandeling heeft vereiste (d.w.z. met het gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressieve geneesmiddelen). Vervangingstherapie (bijv. Thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïde vervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse -insufficiëntie, enz.) Wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
14. Heeft een geschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis die steroïden of huidige pneumonitis vereiste.
15. Heeft binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie een systemische anti-kankertherapie of bestralingstherapie gehad
16. Heeft de interstitiële longziekte gekend
17. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
18. Heeft een geschiedenis of actueel bewijs van enige aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van de studie zou kunnen verwarren, de deelname van de patiënt gedurende de volledige duur van de studie zou kunnen verstoren, of niet in het beste belang van de patiënt is om deel te nemen, naar de behandeling van de behandelaar.
19. Heeft psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen gekend die de samenwerking zouden verstoren met de vereisten van het proces.
20. Heeft eerdere therapie ontvangen met een anti-PD-1, anti-PD-L1 of anti-PD-L2-middel.
21. Heeft een bekende geschiedenis van het menselijke immunodeficiëntievirus (HIV) (HIV 1/2 antilichamen).
22. Heeft actieve hepatitis B gekend (bijv. HBsAg Reactive) of hepatitis C (bijv. HCV RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd).
23. Heeft binnen 30 dagen na randomisatie een live vaccin ontvangen. Opmerking: seizoensgebonden griepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; Intranasale influenza-vaccins (bijvoorbeeld Flu-Mist®) zijn echter levend verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan. -