Vasopressin och smärtuppfattning i hjärnan

Syftet med denna forskning är att undersöka hur vasopressin (AVP) påverkar de neurala mekanismer som är förknippade med observationsinducerad analgesi. Mer specifikt kommer utredarna att avgöra hur observation av en annan person som upplever smärtlindring formar efterföljande beteendemässiga och neurala svar på smärtsamma stimuleringar.

Syfte 1: Att undersöka hur AVP påverkar de neurala mekanismerna förknippade med observationsinducerad analgesi.

Hypotes 1: Utredarna förväntar sig att AVP kommer att öka aktiveringen i hjärnregioner som är involverade i social kognition.

Det övergripande målet är att bestämma effekten av AVP på hjärnmekanismer associerade med observationsinducerad analgesi. Detta experiment har en studiedesign mellan ämnen. Deltagarna kommer att randomiseras till en AVP-grupp och en kontrollgrupp. Experimentledaren såväl som deltagaren kommer att bli blinda när det gäller tilldelningen av deltagaren. Deltagare i AVP-gruppen kommer att få intranasal AVP och deltagarna i kontrollgruppen kommer att få intranasal saltlösning före fMRI-experimentet. Deltagare har 50 % chans att placeras i någon av grupperna. Experimentet i fMRI-skannern är uppdelat i två faser: en observationsfas, där deltagarna kommer att observera en video av en demonstrator som upplever analgesi, och en testfas, där studiedeltagarna får värmesmärta för att undersöka hur smärtuppfattningen påverkades. Under båda faserna kommer det att finnas ett placebotillstånd (smärta med förväntan att ha fått en behandling) och ett kontrolltillstånd (smärta utan förväntan att ha fått en behandling). Alla deltagare kommer att slutföra båda faserna, inklusive observations- och testfasen.

Förväntan på smärtlindring relaterad till handlingen att få en behandling (t.ex. en smärtstillande medicin) kan minska smärtuppfattningen, även om denna behandling i själva verket är en inert substans (t.ex. placebo). Förväntningar om smärtstillande behandlingar kan förvärvas på flera olika sätt, inklusive direkt erfarenhet av analgesi (dvs patienten lär sig att efter att ha tagit ett specifikt läkemedel kommer smärtan att minska), verbala instruktioner (dvs läkaren säger till patienten att ett specifikt läkemedel kommer att minska smärta ) eller social observation (dvs. patienten observerar smärtlindring hos en annan patient efter att denna patient tagit ett specifikt läkemedel).

Den direkta upplevelsen av smärtlindring i samband med behandlingssignaler (dvs. conditioning) minskar efterföljande smärtuppfattning när samma behandlingssignaler finns. Den neurala grunden för hur behandlingsförväntningar förvärvas under konditionering har undersökts tidigare. Dessa studier indikerar att den prefrontala cortex är involverad i att lära sig behandlingsförväntningar i samband med betingade smärtstillande effekter.

Men dessa förväntningar kan också förvärvas genom att observera andra. Vår grupp var den första som visade att analgesi kan utlösas genom att observera en annan person som upplever smärtlindring. Detta fynd har bekräftats med ytterligare studier av vår grupp och andra grupper. I dessa experiment får deltagarna förväntan på smärtlindring inte genom att själva uppleva smärtlindring, utan snarare genom att observera en annan person (demonstranten) som upplever smärtlindring efter att ha fått en viss smärtlindring (egentligen en skenbehandling). Dessa placebomanipulationer genererar förväntan som leder till placeboeffekter av liknande storlek som de som visas genom direkt erfarenhet via konditioneringsparadigm.

Även om tidigare forskning har fokuserat på den direkta upplevelsen av smärtlindring inom ett behandlingssammanhang, tyder socialpsykologin på att de flesta mänskliga beteenden i själva verket moduleras av socialitet och lärs genom att observera andra. Utredarna etablerade nyligen ett paradigm för att undersöka neurala mekanismer för observationsinlärning vid placeboanalgesi. Den preliminära dataanalysen (opublicerade data) tyder på att medan deltagarna observerar någon annan som upplever mindre smärta på grund av en smärtstillande behandling, visar hjärnregioner associerade med mentaliseringsprocesser såsom vänster och höger temporoparietal junction (TPJ) och medial prefrontal cortex (mPFC) ökad aktivering. De underliggande signalsubstanssystemen är dock okända. Här syftar utredarna till att undersöka hur AVP modulerar detta nätverk av hjärnregioner. AVP är ett troligt kandidatsystem, eftersom det nyligen har associerats med placebo-analgesi av min nuvarande mentors labb, är involverat i att kontrollera en mängd olika sociala beteenden och har visat sig kritiskt modulera TPJ-aktivitet. Utredarna förväntar sig att AVP kommer att leda till ökad aktivering av det mentaliserande nätverket under observationsinlärning, och därför till ökad placeboanalgesi som ett resultat av observationsinlärningen. För att undersöka detta kommer utredarna att utföra en liknande observationsstudie i en grupp som får intranasal AVP och en kontrollgrupp som får intranasal saltlösning.

Bakgrund: Kliniska utfall är inte bara relaterade till farmakologiska substanser, utan också till det sammanhang i vilket en behandling ges samt patientens förväntningar, rädslor, önskningar och övertygelser. De gynnsamma effekterna på hälsorelaterade resultatförändringar på grund av behandlingskontexten och inte på grund av specifika effekter av ett läkemedel kallas placeboeffekter. Inom området smärta kallas minskningen av smärtuppfattningen på grund av placeboeffekter för placebo-analgesi eller förväntansinducerad analgesi.

Tidigare forskning visar att vid placebo-analgesi genererar informationssignaler om behandlingssammanhang förväntan på smärtlindring på grund av en behandling. Dessa förväntningar kan förvärvas på flera sätt, inklusive lärande genom direkt erfarenhet (dvs. konditionering), verbal instruktion eller observation av andra.

Flera studier undersökte påverkan av direkt erfarenhet av analgesi med hjälp av konditioneringsparadigm på placeboeffekter. Dessa studier visar att konditionering skapar mer robusta placeboeffekter än enbart verbala förslag och att omfattningen av upplevd smärtlindring och varaktigheten påverkar efterföljande placeboeffekter.

På den neurala nivån förmedlas placeboeffekter på smärtuppfattningen av det nedåtgående smärtmodulerande systemet. Endogena opioider är involverade i de smärtsänkande moduleringssystemen, och placeboanalgesi kan reduceras avsevärt av opioidantagonister. Flera studier implicerar funktionell anslutning mellan det rostrala främre cingulatet och det periaqueductal gråa, en region som är kritisk för fallande smärtmodulering och placeboanalgesi. Dessutom finns det betydande bevis för att prefrontala regioner, särskilt den dorsolaterala prefrontala cortex (DLPFC), är kritiskt involverade i placebo-analgesi. Den prefrontala cortexen visar konsekvent högre aktiveringar relaterade till förväntan av analgesi och erfarenhet av smärtlindring inducerad av en placebomanipulation, och är involverad i förvärvet av förväntan under konditionering av placebo-analgesi.

Därför är den nuvarande uppfattningen att den prefrontala cortex upprätthåller och uppdaterar förväntningar om smärta, och att dessa prefrontala regioner påverkar upplevelsen av smärta genom att aktivera det nedåtgående smärtmodulerande systemet.

Inverkan av socialt lärande på placeboanalgesi har undersökts i mindre grad. Ny forskning tyder på att placebo-analgesi också kan induceras genom observationsinlärning, men de neurala neurotransmittorsystemen som ligger till grund för observationsinducerad placebo-analgesi har ännu inte undersökts.

Motivering: För att utnyttja placeboeffekterna i kliniska sammanhang är det viktigt att förstå hur placeboeffekter uppstår och bibehålls. Tidigare neurovetenskaplig forskning har främst fokuserat på konditioneringsparadigm, men mänskliga beteenden påverkas av socialt lärande. Socialt lärande syftar på att lära sig om miljön på grund av information som erhållits genom att observera andra. Vår övergripande hypotes är att AVP kommer att öka neural aktivering i regioner relaterade till social kognition under observationsinlärning. Vårt mål är att bestämma samspelet mellan AVP och observationsinducerad analgesi med hjälp av en fMRI-metod. fMRI är en icke-invasiv teknik för att mäta förändringar i blodsyresättningen i hjärnan, vilket gör det möjligt för oss att dra slutsatser om lokaliseringen och utbredningen av neural aktivering associerad med specifika händelser och signaler, inklusive uppfattningen av experimentella smärtsamma stimuleringar och modulering. Utredarna designade ett experiment som skulle utföras beteendemässigt och med fMRI-mätningar för att bestämma samspelet mellan AVP och observationsinducerad analgesi.

Betydelse: Detta experiment kommer att främja vår förståelse av endogena processer associerade med observationsinducerad analgesi och de faktorer som påverkar smärtbehandling. En bättre förståelse för hur behandlingsförväntningar, bildade genom social observation, påverkar den individuella upplevelsen av smärta är betydelsefull på flera sätt. För det första kommer det att möjliggöra en bättre förståelse av de kontextuella faktorer som formar smärta och svar på behandlingar i kliniska miljöer. För det andra kan kunskap om de neurala processer som är förknippade med endogen smärtlindring leda till nya utvecklingar inom smärtterapeutiska strategier. För det tredje förväntar sig utredarna att generera resultat som kommer att främja vår kunskap om hur kognitiva processer (dvs. förväntan) representeras i hjärnan och hur dessa faktorer påverkar mänskliga sociala beteenden.