Vasopressiini ja kivun havaitseminen aivoissa

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on tutkia, kuinka vasopressiini (AVP) vaikuttaa havainnoinnin aiheuttamaan analgesiaan liittyviin hermomekanismeihin. Tarkemmin sanottuna tutkijat määrittävät, kuinka toisen analgesiaa kokevan henkilön tarkkaileminen muokkaa myöhempiä käyttäytymis- ja hermovasteita kivuliaille stimulaatioille.

Tavoite 1: Tutkia, kuinka AVP vaikuttaa havainnoinnin aiheuttamaan analgesiaan liittyviin hermomekanismeihin.

Hypoteesi 1: Tutkijat odottavat, että AVP lisää aktivaatiota sosiaaliseen kognitioon liittyvillä aivoalueilla.

Yleisenä tavoitteena on määrittää AVP:n vaikutus aivojen mekanismeihin, jotka liittyvät havainnoinnin aiheuttamaan analgesiaan. Tässä kokeessa on aiheiden välinen tutkimussuunnitelma. Osallistujat satunnaistetaan AVP-ryhmään ja kontrolliryhmään. Kokeilija ja osallistuja sokeutuvat osallistujan jakamisesta. AVP-ryhmän osallistujat saavat intranasaalista AVP:tä ja kontrolliryhmän osallistujat intranasaalista suolaliuosta ennen fMRI-koetta. Osallistujilla on 50 % mahdollisuus sijoittua jompaankumpaan ryhmään. FMRI-koe on jaettu kahteen vaiheeseen: havainnointivaiheeseen, jossa osallistujat katsovat videota, jossa demonstraattori kokee analgesiaa, ja testausvaiheeseen, jossa tutkimukseen osallistujat saavat lämpökipua selvittääkseen, miten kivun havaitsemiseen on vaikuttanut. Molemmissa vaiheissa esiintyy lumelääketilaa (kipu hoidon saamisen odotuksella) ja kontrollitila (kipu ilman hoidon odotusta). Kaikki osallistujat suorittavat molemmat vaiheet, mukaan lukien havainnointi- ja testausvaiheen.

Hoidon (esim. särkylääkkeen) saamiseen liittyvä analgesia voi vähentää kivun havaitsemista, vaikka tämä hoito onkin inertti aine (esim. plasebo). Analgeettisia hoitoja koskevia odotuksia voidaan hankkia useilla eri tavoilla, mukaan lukien suora kokemus analgesiasta (eli potilas oppii, että tietyn lääkkeen ottamisen jälkeen kipu vähenee), suulliset ohjeet (eli lääkäri kertoo potilaalle, että tietty lääke vähentää kipua) ) tai sosiaalinen tarkkailu (eli potilas havaitsee kivun lievitystä toisessa potilaassa sen jälkeen, kun tämä potilas on ottanut tietyn lääkkeen).

Suora kokemus kivun lievittämisestä hoitovihjeiden yhteydessä (esim. ilmastointi) vähentää myöhempää kivun havaitsemista, kun samat hoitomerkit ovat läsnä. Aiemmin on tutkittu hermoperustaa siihen, miten hoito-odotukset muodostuvat ehdollisuuden aikana. Nämä tutkimukset osoittavat, että prefrontaalinen aivokuori on osallisena hoito-odotusten oppimisessa ehdollistettujen analgeettisten vaikutusten yhteydessä.

Nämä odotukset voidaan kuitenkin saavuttaa myös tarkkailemalla muita. Ryhmämme osoitti ensimmäisenä, että analgesia voidaan laukaista tarkkailemalla toista henkilöä, joka kokee kipua. Tämä havainto on vahvistettu ryhmämme ja muiden ryhmien lisätutkimuksilla. Näissä kokeissa osallistujat eivät saa odotuksia kivunlievitykseen kokemalla itse kivunlievitystä, vaan pikemminkin tarkkailemalla toista henkilöä (demonstraattoria) kokevan analgesiaa saatuaan tietyn analgeettisen hoidon (itse asiassa näennäishoidon). Nämä plasebomanipulaatiot luovat odotuksia, jotka johtavat samankokoisiin lumevaikutuksiin kuin ne, jotka on osoitettu suoran kokemuksen kautta ehdollistavien paradigmien kautta.

Vaikka aiemmat tutkimukset ovat keskittyneet välittömään kokemukseen kivun lievittämisestä hoitokontekstissa, sosiaalipsykologia viittaa siihen, että useimpia ihmisten käyttäytymismalleja itse asiassa muokkaa sosiaalisuus ja oppii tarkkailemalla muita. Tutkijat loivat äskettäin paradigman tutkiakseen havainnointioppimisen hermomekanismeja lumelääkkeessä. Alustava data-analyysi (julkaisematon data) viittaa siihen, että vaikka osallistujat tarkkailevat jonkun muun kokevan vähemmän kipua analgeettisen hoidon takia, mentalisointiprosesseihin liittyvät aivoalueet, kuten vasen ja oikea temporoparietaalinen risteys (TPJ) ja mediaalinen prefrontaalinen aivokuori (mPFC), osoittavat lisääntynyttä aktivointi. Taustalla olevia välittäjäainejärjestelmiä ei kuitenkaan tunneta. Tässä tutkijat pyrkivät tutkimaan, kuinka AVP moduloi tätä aivoalueiden verkostoa. AVP on todennäköinen ehdokasjärjestelmä, koska äskettäin nykyinen mentorini laboratorioni on liittänyt sen lumelääkkeeseen, se on osallisena monenlaisten sosiaalisten käyttäytymismallien hallinnassa ja sen on osoitettu muokkaavan kriittisesti TPJ-aktiivisuutta. Tutkijat odottavat, että AVP johtaa mentalisoivan verkoston lisääntyneeseen aktivointiin havainnointioppimisen aikana ja siten lisääntyneeseen lumelääkkeeseen havainnollisen oppimisen seurauksena. Tämän tutkimiseksi tutkijat suorittavat samanlaisen havainnollisen oppimistutkimuksen ryhmässä, joka saa intranasaalista AVP:tä ja kontrolliryhmässä, joka saa intranasaalista suolaliuosta.

Tausta: Kliiniset tulokset eivät liity pelkästään farmakologisiin aineisiin, vaan myös hoidon kontekstiin sekä potilaan odotuksiin, peloihin, toiveisiin ja uskomuksiin. Terveyteen liittyvien tulosmuutosten suotuisat vaikutukset, jotka johtuvat hoidon kontekstista eikä lääkkeen erityisistä vaikutuksista, tunnetaan plasebovaikutuksina. Kivun alalla plasebovaikutuksista johtuvaa kivun havaitsemisen heikkenemistä kutsutaan lumelääkkeeksi tai odotuksen aiheuttamaksi analgesiaksi.

Aiemmat tutkimukset osoittavat, että lumelääkkeessä analgesiassa hoitokontekstin tiedotusvihjeet luovat odotuksen hoidon aiheuttamasta kivunlievitykseen. Nämä odotukset voidaan saavuttaa useilla tavoilla, mukaan lukien suoran kokemuksen kautta oppiminen (esim. ehdollistaminen), muiden suullinen opastus tai tarkkailu.

Useat tutkimukset tutkivat suoran analgesian kokemuksen vaikutusta ehdollisten paradigmojen avulla lumelääkkeen vaikutuksiin. Nämä tutkimukset osoittavat, että hoito luo voimakkaampia lumevaikutuksia kuin pelkät sanalliset ehdotukset ja että koetun kivunlievityksen suuruus ja kesto vaikuttavat myöhempään lumelääkkeeseen.

Neuraalisella tasolla lumelääkevaikutuksia kivun havaitsemiseen välittää laskeva kipua moduloiva järjestelmä. Endogeeniset opioidit osallistuvat kipua laskeviin modulaatiojärjestelmiin, ja plasebokipulääkettä voidaan vähentää huomattavasti opioidiantagonisteilla. Useat tutkimukset viittaavat toiminnalliseen yhteyteen rostraalisen anteriorisen cingulaatin ja periaqueduktaalisen harmaan välillä, joka on kriittinen alue laskevan kivun modulaation ja lumelääkkeen analgesian kannalta. Lisäksi on olemassa huomattavaa näyttöä siitä, että prefrontaaliset alueet, erityisesti dorsolateraalinen prefrontaalinen aivokuori (DLPFC), ovat kriittisesti mukana lumelääkkeen analgesiassa. Prefrontaalinen aivokuori osoittaa jatkuvasti korkeampia aktivaatioita, jotka liittyvät analgesian ennakointiin ja plasebomanipulaation aiheuttaman kivunlievityksen kokemuksiin, ja se on mukana odotusten hankkimisessa lumelääkkeen analgesian ehdollistamisen aikana.

Siksi tämänhetkinen käsitys on, että prefrontaalinen aivokuori ylläpitää ja päivittää kipua koskevia odotuksia ja että nämä prefrontaaliset alueet vaikuttavat kivun kokemiseen aktivoimalla laskevaa kipua moduloivaa järjestelmää.

Sosiaalisen oppimisen vaikutusta lumelääkkeeseen on tutkittu vähäisemmässä määrin. Viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että lumelääkkeen analgesiaa voidaan indusoida myös havainnoivalla oppimisella, mutta havainnollisesti aiheutetun lumelääkkeen analgesiaa tukevia hermoston välittäjäainejärjestelmiä ei ole vielä tutkittu.

Perustelut: Plasebovaikutusten hyödyntämiseksi kliinisissä yhteyksissä on tärkeää ymmärtää, miten lumelääkkeet syntyvät ja säilyvät. Aikaisempi neurotieteen tutkimus on keskittynyt ensisijaisesti ehdollistaviin paradigmoihin, mutta sosiaalinen oppiminen vaikuttaa ihmisten käyttäytymiseen. Sosiaalinen oppiminen tarkoittaa ympäristön oppimista toisten tarkkailun kautta saadun tiedon avulla. Yleinen hypoteesimme on, että AVP lisää hermoaktivaatiota sosiaaliseen kognitioon liittyvillä alueilla havainnollisen oppimisen aikana. Tavoitteenamme on määrittää AVP:n ja havaintojen aiheuttaman analgesian vuorovaikutus fMRI-lähestymistapaa käyttämällä. fMRI on ei-invasiivinen tekniikka, jolla mitataan muutoksia aivojen veren happipitoisuudessa, minkä ansiosta voimme tehdä päätelmiä tiettyihin tapahtumiin ja vihjeisiin liittyvän hermoston aktivaation sijainnista ja laajuudesta, mukaan lukien kokeellisten kivulias stimulaatioiden ja modulaation havaitseminen. Tutkijat suunnittelivat kokeen, joka suoritettaisiin käyttäytymisen perusteella ja fMRI-mittauksilla AVP:n ja havaintojen aiheuttaman analgesian vuorovaikutuksen määrittämiseksi.

Merkitys: Tämä kokeilu edistää ymmärrystämme endogeenisista prosesseista, jotka liittyvät havainnoinnin aiheuttamaan kivunlievitykseen, ja tekijöitä, jotka vaikuttavat kivun käsittelyyn. Parempi ymmärrys siitä, miten sosiaalisen havainnoinnin kautta muodostuneet hoito-odotukset vaikuttavat yksilölliseen kipukokemukseen, on monella tapaa merkittävää. Ensinnäkin se antaa mahdollisuuden ymmärtää paremmin kontekstuaalisia tekijöitä, jotka vaikuttavat kipuun ja hoitovasteisiin kliinisissä olosuhteissa. Toiseksi, tieto endogeeniseen kivunlievitykseen liittyvistä hermoprosesseista saattaa johtaa uuteen kehitykseen kivun hoitostrategioissa. Kolmanneksi tutkijat odottavat tekevänsä löydöksiä, jotka edistävät tietämystämme siitä, miten kognitiiviset prosessit (ts. odote) ovat edustettuina aivoissa ja kuinka nämä tekijät vaikuttavat ihmisen sosiaaliseen käyttäytymiseen.