Studie av Roflumilast i kombination med standardkemoterapi för högrisk diffust storcelligt B-cellslymfom

Inklusionskriterier:

• Män och kvinnor 18 år eller äldre.
• Patologiskt bevisat diffust stort B-cellslymfom.
• Ingen tidigare systemisk behandling för lymfom.
• NCCN-IPI riskpoäng på 2 eller högre.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-2.
• Förväntad livslängd på ≥3 månader.
• Ann Arbor steg II-IV
• Mätbar sjukdom, det vill säga minst 1 lymfkörtel eller annan lymfomatös lesion med en långaxel på ≥1,5 cm genom CT-avbildning, och minst en FDG-ivrig lesion genom FDG-PET-skanning.
• Vänsterkammars ejektionsfraktion på minst 45 % genom antingen ekokardiografi eller radionukleotidangiografi.
• Förmåga att svälja orala tabletter utan svårighet.
• Alla försökspersoner med bibehållen reproduktionspotential måste gå med på att praktisera avhållsamhet eller använda preventivmedel under behandlingens varaktighet och i 4 veckor efter den sista doseringen. Alla manliga försökspersoner anses ha reproduktionspotential. Kvinnliga försökspersoner med reproduktionspotential är de som: 1) inte är minst 50 år gamla och inte har någon mens under 24 månader i följd; eller 2) inte har gjorts kirurgiskt sterila (efter att ha genomgått hysterektomi och/eller bilateral salpingo-ooforektomi). Kvinnliga försökspersoner med reproduktionspotential måste ha ett negativt serumgraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter humant koriongonadotropin ([hCG]) inom 7 dagar efter första dagen efter läkemedelsdosering.
• Uppfylla följande kliniska laboratoriekrav: - Kreatininclearance ≥30 ml/min med Cockcroft-Gault-formeln; - Totalt bilirubin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN) (såvida inte indirekt bilirubin är förhöjt på grund av Gilberts syndrom eller hemolys); - AST och ALT≤ 3 × ULN; - Trombocytantal ≥ 50 000/μL, med eller utan transfusionsstöd; - ANC ≥ 1000/μL, med eller utan stöd för kronisk granulocyttillväxtfaktor; - Hemoglobin ≥8 g/dL, med eller utan transfusionsstöd.

Exklusions kriterier:

• Allergi eller intolerans mot roflumilast.
• Alla aktiva maligniteter förutom DLBCL
• Föregående allogen benmärgstransplantation inom 12 månader efter screeningdatum.
• Tidigare autolog stamcellstransplantation inom 6 månader efter screeningdatum.
• Immunterapi, kemoterapi, strålbehandling eller undersökningsterapi inom 6 månader före läkemedelsdosering.
• Aktivt centrala nervsystemet (CNS) involvering av lymfom, inklusive obehandlad symtomatisk epidural sjukdom
• Aktiv okontrollerad infektion.
• Kliniskt dokumenterad historia av svår depression och/eller självmordstankar eller -beteende.
• Okontrollerad sjukdom inklusive men inte begränsat till: symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klass III eller IV hjärtsvikt), instabil angina pectoris, okontrollerad hjärtarytmi och psykiatrisk sjukdom som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Anamnes på hjärtinfarkt, akuta kranskärlssyndrom (inklusive instabil angina), koronar angioplastik och/eller stentplacering inom 6 månader före studieläkemedelsdosering.
• Historik av annan aktiv cancer inom 2 år före studieläkemedelsdosering, exklusive adekvat behandlat basalcells- eller skivepitelcancer i huden, cervixcancer in situ eller annat adekvat behandlat in situ-karcinom.
• Anamnes på större operationer inom 3 veckor eller mindre operationer inom 1 vecka efter administrering av roflumilast. Större operationer inkluderar till exempel varje öppen eller laparoskopisk intrång i en kroppshåla, eller operativ reparation av fraktur; mindre operation inkluderar till exempel öppen kirurgisk biopsi av palpabel/ytlig lymfkörtel eller placering av vaskulär åtkomstanordning.
• Annan medicinsk eller psykiatrisk sjukdom eller organdysfunktion, som enligt utredarens åsikt antingen skulle äventyra patientens säkerhet eller störa utvärderingen av studiemedlets säkerhet.
• Korrigerad QT-intervall (QTc)-förlängning (definierad som en QTc >450 ms för män och >470 ms för kvinnor [Fridericias korrigering]) eller andra kliniskt signifikanta EKG-avvikelser som bedömts av utredaren.
• Patienter som är kända för att vara HIV-positiva får inte ha multi-läkemedelsresistent HIV-infektion, CD4-tal < 150/μl eller andra samtidiga AIDS-definierande tillstånd. Serologisk screening för HIV krävs inom 6 månader före studieregistreringen.
• Patienter positiva för Hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller Hepatit C-virus ribonukleinsyra (HCV RNA), såvida inte både AST och ALT≤1,25 x ULN och det inte finns någon känd historia av kronisk aktiv hepatit. Serologisk screening för hepatit B- och C-test krävs inom 6 månader före studieregistreringen.
• Patienter med måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion, enligt definitionen av en Child-Pugh-klass B eller C.
• Kvinnor som är gravida eller ammar.
• Nuvarande användning av något av följande läkemedel: boceprevir, karbamazepin, ciprofloxacin, kobicistat, konivaptan, enzalutamid, fluvoxamin, itrakonazol, ketokonazol, mitotane, fenytoin, posakonazol, rifampin, ritonavir, St.
• Nuvarande användning av icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare (NNRTI) inklusive efavirenz, rilpivirin, etravirin, delavirdin, nevirapin och lersivirin.