Étude du roflumilast en association avec une chimiothérapie standard pour le lymphome diffus à grandes cellules B à haut risque

Critère d'intégration:

• Hommes et femmes de 18 ans ou plus.
• Lymphome diffus à grandes cellules B prouvé pathologiquement.
• Aucun traitement systémique antérieur pour le lymphome.
• Score de risque NCCN-IPI de 2 ou plus.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.
• Espérance de vie ≥3 mois.
• Stade Ann Arbor II-IV
• Maladie mesurable, c'est-à-dire au moins 1 ganglion lymphatique ou autre lésion lymphomateuse avec un axe long ≥ 1,5 cm par imagerie CT, et au moins une lésion avide de FDG par FDG-PET Scan.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche d'au moins 45 % par échocardiographie ou angiographie radionucléotidique.
• Capacité à avaler des comprimés oraux sans difficulté.
• Tous les sujets dont le potentiel reproducteur est préservé doivent accepter de pratiquer l'abstinence ou d'utiliser des mesures contraceptives pendant la durée du traitement et pendant les 4 semaines suivant l'administration finale. Tous les sujets masculins sont considérés comme ayant un potentiel reproducteur. Les sujets féminins en âge de procréer sont ceux qui : 1) n'ont pas au moins 50 ans et n'ont pas eu de règles pendant 24 mois consécutifs ; ou 2) n'ont pas été rendus chirurgicalement stériles (ayant subi une hystérectomie et/ou une salpingo-ovariectomie bilatérale). Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de gonadotrophine chorionique humaine ([hCG]) dans les 7 jours suivant le premier jour d'administration du médicament.
• Répondre aux exigences de laboratoire clinique suivantes : - Clairance de la créatinine ≥30 ml/min par la formule Cockcroft-Gault ; - Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) (sauf si la bilirubine indirecte est élevée en raison du syndrome de Gilbert ou d'une hémolyse) ; - AST et ALT≤ 3 × LSN ; - Numération plaquettaire ≥ 50 000/μL, avec ou sans support transfusionnel ; - ANC ≥ 1000/μL, avec ou sans support chronique du facteur de croissance des granulocytes ; - Hémoglobine ≥8 g/dL, avec ou sans soutien transfusionnel.

Critère d'exclusion:

• Allergie ou intolérance au roflumilast.
• Toute tumeur maligne active autre que DLBCL
• Greffe de moelle osseuse allogénique antérieure dans les 12 mois suivant la date de dépistage.
• Transplantation antérieure de cellules souches autologues dans les 6 mois suivant la date de dépistage.
• Immunothérapie, chimiothérapie, radiothérapie ou thérapie expérimentale dans les 6 mois précédant l'administration du médicament.
• Atteinte active du système nerveux central (SNC) par un lymphome, y compris une épidurale symptomatique non traitée
• Infection active incontrôlée.
• Antécédents cliniquement documentés de dépression sévère et/ou de pensées ou de comportements suicidaires.
• Maladie non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter : insuffisance cardiaque congestive symptomatique (insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association [NYHA]), angine de poitrine instable, arythmie cardiaque incontrôlée et maladie psychiatrique qui limiterait la conformité aux exigences de l'étude.
• Antécédents d'infarctus du myocarde, de syndromes coronariens aigus (y compris l'angor instable), d'angioplastie coronarienne et/ou de mise en place d'un stent dans les 6 mois précédant l'administration du médicament à l'étude.
• Antécédents d'un autre cancer actif dans les 2 ans précédant l'administration du médicament à l'étude, à l'exclusion du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité, du cancer du col de l'utérus in situ ou d'un autre carcinome in situ traité de manière adéquate.
• Antécédents de chirurgie majeure dans les 3 semaines ou de chirurgie mineure dans la semaine suivant l'administration de roflumilast. La chirurgie majeure comprend, par exemple, toute entrée ouverte ou laparoscopique dans une cavité corporelle, ou la réparation opératoire d'une fracture; une chirurgie mineure comprend, par exemple, une biopsie chirurgicale ouverte d'un ganglion lymphatique palpable/superficiel ou la mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire.
• Autre maladie médicale ou psychiatrique ou dysfonctionnement d'organe qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la sécurité du sujet ou interférerait avec l'évaluation de la sécurité de l'agent de l'étude.
• Allongement de l'intervalle QT corrigé (QTc) (défini comme un QTc> 450 ms pour les hommes et> 470 ms pour les femmes [correction de Fridericia]) ou d'autres anomalies ECG cliniquement significatives telles qu'évaluées par l'investigateur.
• Les patients connus pour être séropositifs ne doivent pas avoir d'infection par le VIH multirésistante, un nombre de CD4 < 150/μl ou d'autres conditions concomitantes définissant le SIDA. Le dépistage sérologique du VIH est requis dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude.
• Patients positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (ARN du VHC), à moins que l'AST et l'ALT ≤ 1,25 x LSN et qu'il n'y ait aucun antécédent connu d'hépatite chronique active. Le dépistage sérologique des tests d'hépatite B et C est requis dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude.
• Patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, telle que définie par une classe Child-Pugh de B ou C.
• Les femmes enceintes ou qui allaitent.
• Utilisation actuelle de l'un des médicaments suivants : bocéprévir, carbamazépine, ciprofloxacine, cobicistat, conivaptan, enzalutamide, fluvoxamine, itraconazole, kétoconazole, mitotane, phénytoïne, posaconazole, rifampine, ritonavir, millepertuis, télaprévir, voriconazole ou zafirlukast.
• Utilisation actuelle d'inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), notamment l'éfavirenz, la rilpivirine, l'étravirine, la delavirdine, la névirapine et la lersivirine.