Undersøgelse af Roflumilast i kombination med standard kemoterapi til højrisiko diffust stort B-cellet lymfom

Inklusionskriterier:

• Mænd og kvinder 18 år eller ældre.
• Patologisk dokumenteret diffust storcellet B-celle lymfom.
• Ingen forudgående systemisk behandling for lymfom.
• NCCN-IPI risikoscore på 2 eller højere.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2.
• Forventet levetid på ≥3 måneder.
• Ann Arbor fase II-IV
• Målbar sygdom, hvilket betyder mindst 1 lymfeknude eller anden lymfomatøs læsion med en lang akse på ≥1,5 cm ved CT-billeddannelse og mindst én FDG-ivrig læsion ved FDG-PET-scanning.
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion på mindst 45 % ved enten ekkokardiografi eller radionukleotidangiografi.
• Evne til at sluge orale tabletter uden besvær.
• Alle forsøgspersoner med bevaret reproduktionspotentiale skal acceptere at praktisere afholdenhed eller anvende præventionsforanstaltninger i hele behandlingens varighed og i 4 uger efter den endelige dosering. Alle mandlige forsøgspersoner anses for at have reproduktionspotentiale. Kvindelige forsøgspersoner med reproduktionspotentiale er dem, der: 1) ikke er mindst 50 år gamle og ikke har nogen menstruation i 24 på hinanden følgende måneder; eller 2) ikke er blevet gjort kirurgisk sterile (efter at have gennemgået hysterektomi og/eller bilateral salpingo-ooforektomi). Kvindelige forsøgspersoner med reproduktionspotentiale skal have en negativ serumgraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder humant choriongonadotropin ([hCG]) inden for 7 dage efter den første dag efter lægemiddeldosering.
• Opfyld følgende kliniske laboratoriekrav: - Kreatininclearance ≥30 ml/min ved Cockcroft-Gault formel; - Total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) (medmindre indirekte bilirubin er forhøjet på grund af Gilberts syndrom eller hæmolyse); - AST og ALT≤ 3 × ULN; - Blodpladetal ≥ 50.000/μL, med eller uden transfusionsstøtte; - ANC ≥ 1000/μL, med eller uden understøttelse af kronisk granulocytvækstfaktor; - Hæmoglobin ≥8 g/dL, med eller uden transfusionsstøtte.

Ekskluderingskriterier:

• Allergi eller intolerance over for roflumilast.
• Enhver anden aktiv malignitet end DLBCL
• Forudgående allogen knoglemarvstransplantation inden for 12 måneder efter screeningsdatoen.
• Forudgående autolog stamcelletransplantation inden for 6 måneder efter screeningsdatoen.
• Immunterapi, kemoterapi, strålebehandling eller forsøgsbehandling inden for 6 måneder før lægemiddeldosering.
• Aktivt centralnervesystem (CNS) involvering af lymfom, inklusive ubehandlet symptomatisk epidural sygdom
• Aktiv ukontrolleret infektion.
• Klinisk dokumenteret historie med svær depression og/eller selvmordstanker eller -adfærd.
• Ukontrolleret sygdom, herunder, men ikke begrænset til: symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV hjertesvigt), ustabil angina pectoris, ukontrolleret hjertearytmi og psykiatrisk sygdom, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Anamnese med myokardieinfarkt, akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina), koronar angioplastik og/eller stentplacering inden for 6 måneder før studiets lægemiddeldosering.
• Anamnese med en anden aktiv kræftsygdom inden for 2 år før studiets lægemiddeldosering, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden, livmoderhalskræft in situ eller andet tilstrækkeligt behandlet in situ-karcinom.
• Anamnese med større operation inden for 3 uger eller mindre operation inden for 1 uge efter administration af roflumilast. Større kirurgi omfatter for eksempel enhver åben eller laparoskopisk indtræden i et kropshulrum eller operativ reparation af fraktur; mindre operation omfatter for eksempel åben kirurgisk biopsi af palpabel/overfladisk lymfeknude eller placering af vaskulær adgangsanordning.
• Anden medicinsk eller psykiatrisk sygdom eller organdysfunktion, som efter investigatorens mening enten ville kompromittere forsøgspersonens sikkerhed eller forstyrre evalueringen af ​​undersøgelsesmidlets sikkerhed.
• Korrigeret QT-interval (QTc) forlængelse (defineret som en QTc >450 ms for mænd og >470 ms for kvinder [Fridericias korrektion]) eller andre klinisk signifikante EKG-abnormiteter som vurderet af investigator.
• Patienter, der vides at være HIV-positive, må ikke have multi-lægemiddelresistent HIV-infektion, CD4-tal < 150/μl eller andre samtidige AIDS-definerende tilstande. Serologisk screening for HIV er påkrævet inden for de 6 måneder forud for studietilmelding.
• Patienter positive for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis C-virus ribonukleinsyre (HCV RNA), medmindre både AST og ALT≤1,25 x ULN og der ikke er nogen kendt historie om kronisk aktiv hepatitis. Serologisk screening for hepatitis B- og C-test er påkrævet inden for de 6 måneder forud for studietilmelding.
• Patienter med moderat eller svær leverinsufficiens, som defineret af en Child-Pugh-klasse B eller C.
• Kvinder, der er gravide eller ammer.
• Nuværende brug af en eller flere af følgende lægemidler: boceprevir, carbamazepin, ciprofloxacin, cobicistat, conivaptan, enzalutamid, fluvoxamin, itraconazol, ketoconazol, mitotane, phenytoin, posaconazol, rifampin, ritonavir, St.
• Nuværende brug af ikke-nukleosid revers transkriptasehæmmere (NNRTI) inklusive efavirenz, rilpivirin, etravirin, delavirdin, nevirapin og lersivirin.