Badanie Roflumilastu w skojarzeniu ze standardową chemioterapią w przypadku rozlanego chłoniaka z dużych komórek B wysokiego ryzyka

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyźni i kobiety w wieku 18 lat lub starsi.
• Potwierdzony patologicznie chłoniak rozlany z dużych komórek B.
• Brak wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej chłoniaka.
• Ocena ryzyka NCCN-IPI 2 lub wyższa.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
• Oczekiwana długość życia ≥3 miesiące.
• Ann Arbor etap II-IV
• Mierzalna choroba, oznaczająca co najmniej 1 węzeł chłonny lub inną zmianę chłoniakową o długiej osi ≥1,5 cm w obrazowaniu CT i co najmniej jedną zmianę wykazującą skłonność do FDG w badaniu FDG-PET.
• Frakcja wyrzutowa lewej komory co najmniej 45% w badaniu echokardiograficznym lub angiografii radionukleotydowej.
• Zdolność do połykania tabletek doustnych bez trudności.
• Wszystkie pacjentki z zachowanym potencjałem rozrodczym muszą wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji lub stosowanie środków antykoncepcyjnych przez cały okres leczenia i przez 4 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Uważa się, że wszyscy mężczyźni mają potencjał reprodukcyjny. Kobiety w wieku rozrodczym to te, które: 1) nie ukończyły 50. roku życia i nie miesiączkują przez 24 kolejne miesiące; lub 2) nie zostały wysterylizowane chirurgicznie (przeszły histerektomię i/lub obustronną resekcję jajowodów). Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (minimalna czułość 25 j.m./l lub równoważne jednostki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej ([hCG]) w ciągu 7 dni od pierwszego dnia podania leku.
• Spełniają następujące wymagania laboratorium klinicznego: - Klirens kreatyniny ≥30 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta; - Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) (chyba że stężenie bilirubiny pośredniej jest podwyższone z powodu zespołu Gilberta lub hemolizy); - AspAT i AlAT≤ 3 × GGN; - Liczba płytek krwi ≥ 50 000/μl, z lub bez wspomagania transfuzji; - ANC ≥ 1000/μl, z przewlekłym wspomaganiem czynnika wzrostu granulocytów lub bez; - Hemoglobina ≥8 g/dl, z lub bez wspomagania transfuzji.

Kryteria wyłączenia:

• Alergia lub nietolerancja na roflumilast.
• Każdy aktywny nowotwór inny niż DLBCL
• Wcześniejszy allogeniczny przeszczep szpiku kostnego w ciągu 12 miesięcy od daty skriningu.
• Wcześniejszy autologiczny przeszczep komórek macierzystych w ciągu 6 miesięcy od daty badania przesiewowego.
• Immunoterapia, chemioterapia, radioterapia lub terapia eksperymentalna w ciągu 6 miesięcy przed podaniem leku.
• Aktywne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez chłoniaka, w tym nieleczona objawowa choroba zewnątrzoponowa
• Aktywna niekontrolowana infekcja.
• Klinicznie udokumentowana historia ciężkiej depresji i/lub myśli lub zachowań samobójczych.
• Niekontrolowana choroba, w tym między innymi: objawowa zastoinowa niewydolność serca (niewydolność serca klasy III lub IV wg NYHA), niestabilna dusznica bolesna, niekontrolowane zaburzenia rytmu serca i choroby psychiczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Historia zawału mięśnia sercowego, ostrych zespołów wieńcowych (w tym niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej i/lub wszczepienia stentu w ciągu 6 miesięcy przed podaniem dawki badanego leku.
• Historia innego aktywnego nowotworu w ciągu 2 lat przed dawkowaniem badanego leku, z wyłączeniem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy in situ lub innego odpowiednio leczonego raka in situ.
• Przebyta duża operacja w ciągu 3 tygodni lub mała operacja w ciągu 1 tygodnia od podania roflumilastu. Poważna operacja obejmuje na przykład każde otwarte lub laparoskopowe wejście do jamy ciała lub operacyjną naprawę złamania; drobny zabieg chirurgiczny obejmuje na przykład otwartą biopsję chirurgiczną wyczuwalnego/powierzchniowego węzła chłonnego lub umieszczenie urządzenia dostępu naczyniowego.
• Inna choroba medyczna lub psychiatryczna lub dysfunkcja narządów, które w opinii badacza zagrażają bezpieczeństwu badanego lub zakłócają ocenę bezpieczeństwa badanego czynnika.
• Skorygowane wydłużenie odstępu QT (QTc) (zdefiniowane jako QTc >450 ms u mężczyzn i >470 ms u kobiet [poprawka Fridericii]) lub inne klinicznie istotne nieprawidłowości w zapisie EKG, ocenione przez badacza.
• Pacjenci, o których wiadomo, że są nosicielami wirusa HIV, nie mogą mieć wielolekoopornego zakażenia wirusem HIV, liczby CD4 < 150/μl ani innych współistniejących stanów definiujących AIDS. Serologiczne badania przesiewowe w kierunku HIV są wymagane w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
• Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub kwasu rybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV RNA), chyba że zarówno AspAT, jak i AlAT ≤1,25 x GGN i nie jest znana historia przewlekłego aktywnego zapalenia wątroby. W ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania wymagane jest serologiczne badanie przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B i C.
• Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, zgodnie z klasyfikacją Child-Pugh B lub C.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Bieżące stosowanie któregokolwiek z następujących leków: boceprewir, karbamazepina, cyprofloksacyna, kobicystat, koniwaptan, enzalutamid, fluwoksamina, itrakonazol, ketokonazol, mitotan, fenytoina, pozakonazol, ryfampicyna, rytonawir, ziele dziurawca, telaprewir, worykonazol lub zafirlukast.
• Obecne zastosowanie nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NNRTI), w tym efawirenzu, rylpiwiryny, etrawiryny, delawirdyny, newirapiny i lersiwiryny.