A roflumilast vizsgálata standard kemoterápiával kombinálva magas kockázatú diffúz nagy B-sejtes limfóma kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Férfiak és 18 éves vagy idősebb nők.
• Patológiailag bizonyított diffúz nagy B-sejtes limfóma.
• Nincs előzetes szisztémás terápia limfómára.
• NCCN-IPI kockázati pontszám 2 vagy magasabb.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0-2.
• Várható élettartam ≥3 hónap.
• Ann Arbor szakasz II-IV
• Mérhető betegség, amely legalább 1 nyirokcsomó vagy egyéb limfómás elváltozást jelent ≥1,5 cm hosszú tengelyű CT-képalkotással, és legalább egy FDG-avid elváltozást FDG-PET vizsgálattal.
• A bal kamrai ejekciós frakció legalább 45%-a echokardiográfiával vagy radionukleotid angiográfiával.
• Az orális tabletták nehézségek nélküli lenyelésének képessége.
• Minden megőrzött reproduktív potenciállal rendelkező alanynak bele kell egyeznie az absztinenciába vagy fogamzásgátlási módszer alkalmazásába a kezelés időtartama alatt és a végső adagolást követő 4 hétig. Minden férfi alany reproduktív potenciállal rendelkezik. Reproduktív potenciállal rendelkező női alanyok azok, akik: 1) még nem töltötték be az 50. életévét, és 24 egymást követő hónapig nem menstruálnak; vagy 2) műtétileg nem sterilezték őket (histerectomián és/vagy kétoldali salpingo-oophorectomián estek át). A reproduktív képességű nőstény alanyoknak negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük (minimum 25 NE/L érzékenység vagy azzal egyenértékű humán koriongonadotropin ([hCG]) egység) a gyógyszeradagolás első napjától számított 7 napon belül.
• Megfelel a következő klinikai laboratóriumi követelményeknek: - Kreatinin-clearance ≥30 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet szerint; - Az összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) (kivéve, ha az indirekt bilirubin szintje Gilbert-szindróma vagy hemolízis miatt emelkedett); - AST és ALT≤ 3 × ULN; - Thrombocytaszám ≥ 50 000/μL, transzfúziós támogatással vagy anélkül; - ANC ≥ 1000/μL, krónikus granulocita növekedési faktor támogatással vagy anélkül; - Hemoglobin ≥8 g/dl, transzfúziós támogatással vagy anélkül.

Kizárási kritériumok:

• Allergia vagy intolerancia a roflumilaszttal szemben.
• Bármilyen aktív rosszindulatú daganat, kivéve a DLBCL-t
• Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció a szűrés időpontjától számított 12 hónapon belül.
• Előzetes autológ őssejt-transzplantáció a szűrés időpontjától számított 6 hónapon belül.
• Immunterápia, kemoterápia, sugárterápia vagy vizsgálati terápia a gyógyszeradagolás előtt 6 hónapon belül.
• Aktív központi idegrendszeri (CNS) limfóma érintettsége, beleértve a kezeletlen tüneti epidurális betegséget
• Aktív, ellenőrizetlen fertőzés.
• Súlyos depresszió és/vagy öngyilkossági gondolatok vagy viselkedés klinikailag dokumentált anamnézisében.
• Nem kontrollált betegség, beleértve, de nem kizárólagosan: tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association [NYHA] III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség), instabil angina pectoris, kontrollálatlan szívritmuszavar és pszichiátriai betegség, amely korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• Szívinfarktus, akut koronária szindrómák (beleértve az instabil anginát), coronaria angioplasztika és/vagy stent beültetés a kórtörténetben a vizsgált gyógyszer adagolását megelőző 6 hónapon belül.
• Más aktív rák előfordulása a vizsgált gyógyszer adagolását megelőző 2 éven belül, kivéve a megfelelően kezelt bőr bazálissejtes vagy laphámsejtes karcinómát, in situ méhnyakrákot vagy más megfelelően kezelt in situ karcinómát.
• A roflumilaszt beadását követő 3 héten belül nagyobb műtét, vagy 1 héten belül kisebb műtét a kórelőzményben. A nagyobb műtétek közé tartozik például bármilyen nyílt vagy laparoszkópos bejutás a testüregbe, vagy a törés műtéti javítása; a kisebb műtétek közé tartozik például a tapintható/felületes nyirokcsomó nyílt sebészeti biopsziája, vagy érrendszeri hozzáférési eszköz elhelyezése.
• Egyéb orvosi vagy pszichiátriai betegség vagy szervi működési zavar, amely a vizsgáló véleménye szerint vagy veszélyeztetné az alany biztonságát, vagy megzavarná a vizsgált szer biztonságosságának értékelését.
• Korrigált QT-intervallum (QTc) megnyúlás (QTc >450 ms férfiaknál és >470 ms nőknél [Fridericia korrekciója]) vagy egyéb klinikailag jelentős EKG-eltérés a vizsgáló értékelése szerint.
• Az ismerten HIV-pozitív betegeknek nem lehet több gyógyszerre rezisztens HIV-fertőzésük, CD4-számuk < 150/μl, vagy más egyidejű, AIDS-meghatározó betegségben. Szerológiai HIV-szűrésre van szükség a vizsgálatba való beiratkozást megelőző 6 hónapon belül.
• Hepatitis B felszíni antigénre (HBsAg) vagy hepatitisz C-vírus ribonukleinsavra (HCV RNS) pozitív betegek, kivéve, ha mind az AST, mind az ALT értéke ≤ 1,25 x ULN, és nem ismert krónikus aktív hepatitis. A vizsgálatba való felvételt megelőző 6 hónapon belül szerológiai szűrésre van szükség a hepatitis B és C tesztelésére.
• Mérsékelt vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek, a Child-Pugh B vagy C osztály szerint.
• Terhes vagy szoptató nők.
• A következő gyógyszerek bármelyikének jelenlegi használata: boceprevir, karbamazepin, ciprofloxacin, kobicisztát, konivaptán, enzalutamid, fluvoxamin, itrakonazol, ketokonazol, mitotán, fenitoin, pozakonazol, rifampin, ritonavir, zatsóvirús, teátóvirort, sz.
• A nem nukleozid reverz transzkriptáz gátlók (NNRTI) jelenlegi alkalmazása, beleértve az efavirenzet, rilpivirint, etravirint, delavirdint, nevirapint és lersivirint.