Studie Roflumilastu v kombinaci se standardní chemoterapií pro vysoce rizikový difuzní velkobuněčný B lymfom

Kritéria pro zařazení:

• Muži a ženy ve věku 18 let nebo starší.
• Patologicky prokázaný difuzní velkobuněčný B lymfom.
• Žádná předchozí systémová léčba lymfomu.
• Rizikové skóre NCCN-IPI 2 nebo vyšší.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
• Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.
• Ann Arbor etapa II-IV
• Měřitelné onemocnění, což znamená alespoň 1 lymfatickou uzlinu nebo jinou lymfomatózní lézi s dlouhou osou ≥1,5 cm pomocí CT zobrazení a alespoň jednu FDG-avidní lézi pomocí FDG-PET skenu.
• Ejekční frakce levé komory nejméně 45 % buď echokardiografií, nebo radionukleotidovou angiografií.
• Schopnost polykat perorální tablety bez potíží.
• Všechny subjekty se zachovaným reprodukčním potenciálem musí souhlasit s praktikováním abstinence nebo používáním antikoncepčních opatření po dobu trvání léčby a po dobu 4 týdnů po konečné dávce. Všichni muži jsou považováni za subjekty s reprodukčním potenciálem. Ženy s reprodukčním potenciálem jsou ty, které: 1) nejsou starší 50 let a nemají menstruaci po dobu 24 po sobě jdoucích měsíců; nebo 2) nebyly chirurgicky sterilní (po hysterektomii a/nebo bilaterální salpingo-ooforektomii). Ženy s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test v séru (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu ([hCG]) do 7 dnů od prvního dne podávání léku.
• Splňujte následující klinické laboratorní požadavky: - Clearance kreatininu ≥30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce; - Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) (pokud není nepřímý bilirubin zvýšený v důsledku Gilbertova syndromu nebo hemolýzy); - AST a ALT≤ 3 × ULN; - Počet krevních destiček ≥ 50 000/μl, s podporou transfuze nebo bez ní; - ANC ≥ 1000/μl, s chronickou podporou růstového faktoru granulocytů nebo bez ní; - Hemoglobin ≥8 g/dl, s podporou transfuze nebo bez ní.

Kritéria vyloučení:

• Alergie nebo intolerance na roflumilast.
• Jakákoli aktivní malignita jiná než DLBCL
• Před alogenní transplantací kostní dřeně do 12 měsíců od data screeningu.
• Předchozí autologní transplantace kmenových buněk do 6 měsíců od data screeningu.
• Imunoterapie, chemoterapie, radioterapie nebo experimentální terapie během 6 měsíců před podáním léku.
• Aktivní postižení centrálního nervového systému (CNS) lymfomem, včetně neléčeného symptomatického epidurálního onemocnění
• Aktivní nekontrolovaná infekce.
• Klinicky zdokumentovaná anamnéza těžké deprese a/nebo sebevražedných myšlenek nebo chování.
• Nekontrolované onemocnění zahrnující mimo jiné: symptomatické městnavé srdeční selhání (Srdeční selhání třídy III nebo IV New York Heart Association [NYHA]), nestabilní anginu pectoris, nekontrolovanou srdeční arytmii a psychiatrické onemocnění, které by omezovalo dodržování požadavků studie.
• Anamnéza infarktu myokardu, akutních koronárních syndromů (včetně nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastiky a/nebo umístění stentu během 6 měsíců před podáním studovaného léku.
• Anamnéza jiného aktivního karcinomu během 2 let před podáním studovaného léku, s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, karcinomu děložního čípku in situ nebo jiného adekvátně léčeného in situ karcinomu.
• Anamnéza velkého chirurgického zákroku do 3 týdnů nebo menšího chirurgického zákroku do 1 týdne po podání roflumilastu. Velký chirurgický zákrok zahrnuje například jakýkoli otevřený nebo laparoskopický vstup do tělesné dutiny nebo operativní opravu zlomeniny; menší chirurgický zákrok zahrnuje například otevřenou chirurgickou biopsii hmatné/povrchové lymfatické uzliny nebo umístění zařízení pro přístup do cévy.
• Jiné lékařské nebo psychiatrické onemocnění nebo orgánová dysfunkce, které by podle názoru zkoušejícího ohrozily bezpečnost subjektu nebo narušily hodnocení bezpečnosti zkoumané látky.
• Korigované prodloužení QT intervalu (QTc) (definované jako QTc > 450 ms pro muže a > 470 ms pro ženy [ Fridericiina korekce]) nebo jiné klinicky významné abnormality EKG podle hodnocení zkoušejícího.
• Pacienti, o kterých je známo, že jsou HIV pozitivní, nesmějí mít infekci HIV rezistentní vůči více lékům, počet CD4 < 150/μl nebo jiné souběžné stavy definující AIDS. Sérologický screening na HIV je vyžadován během 6 měsíců před zařazením do studie.
• Pacienti pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (HCV RNA), pokud nejsou jak AST, tak ALT≤1,25 x ULN a není známa anamnéza chronické aktivní hepatitidy. Sérologický screening na testování hepatitidy B a C je vyžadován během 6 měsíců před zařazením do studie.
• Pacienti se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater, definovanou Child-Pugh třídou B nebo C.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
• Současné užívání některého z následujících léků: boceprevir, karbamazepin, ciprofloxacin, kobicistat, conivaptan, enzalutamid, fluvoxamin, itrakonazol, ketokonazol, mitotan, fenytoin, posakonazol, rifampin, ritonavir, zafir vorvirst, třezalka tečkovaná, Wort, tel.
• Současné použití nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NNRTI) včetně efavirenzu, rilpivirinu, etravirinu, delavirdinu, nevirapinu a lersivirinu.