Studio di Roflumilast in combinazione con chemioterapia standard per linfoma diffuso a grandi cellule B ad alto rischio

Criterio di inclusione:

• Uomini e donne di età pari o superiore a 18 anni.
• Linfoma diffuso a grandi cellule B patologicamente provato.
• Nessuna precedente terapia sistemica per il linfoma.
• Punteggio di rischio NCCN-IPI di 2 o superiore.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2.
• Aspettativa di vita ≥3 mesi.
• Ann Arbor fase II-IV
• Malattia misurabile, ovvero almeno 1 linfonodo o altra lesione linfomatosa con un asse lungo ≥1,5 cm mediante imaging TC e almeno una lesione avida di FDG mediante scansione FDG-PET.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra di almeno il 45% mediante ecocardiografia o angiografia con radionucleotidi.
• Capacità di deglutire compresse orali senza difficoltà.
• Tutti i soggetti con potenziale riproduttivo conservato devono accettare di praticare l'astinenza o utilizzare misure contraccettive per la durata del trattamento e per 4 settimane dopo la somministrazione finale. Si ritiene che tutti i soggetti di sesso maschile abbiano un potenziale riproduttivo. I soggetti di sesso femminile con potenziale riproduttivo sono coloro che: 1) non hanno almeno 50 anni e non hanno mestruazioni per 24 mesi consecutivi; o 2) non sono stati resi sterili chirurgicamente (essendo stati sottoposti a isterectomia e/o salpingo-ooforectomia bilaterale). I soggetti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza su siero negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana ([hCG]) entro 7 giorni dal primo giorno di somministrazione del farmaco.
• Soddisfare i seguenti requisiti di laboratorio clinico: - Clearance della creatinina ≥30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault; - Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) (a meno che la bilirubina indiretta non sia elevata a causa della sindrome di Gilbert o dell'emolisi); - AST e ALT≤ 3 × ULN; - Conta piastrinica ≥ 50.000/μL, con o senza supporto trasfusionale; - ANC ≥ 1000/μL, con o senza supporto cronico del fattore di crescita dei granulociti; - Emoglobina ≥8 g/dL, con o senza supporto trasfusionale.

Criteri di esclusione:

• Allergia o intolleranza al roflumilast.
• Qualsiasi tumore maligno attivo diverso da DLBCL
• - Precedente trapianto di midollo osseo allogenico entro 12 mesi dalla data di screening.
• - Precedente trapianto di cellule staminali autologhe entro 6 mesi dalla data di screening.
• Immunoterapia, chemioterapia, radioterapia o terapia sperimentale nei 6 mesi precedenti la somministrazione del farmaco.
• Coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale (SNC) da parte del linfoma, inclusa la malattia epidurale sintomatica non trattata
• Infezione attiva incontrollata.
• Storia clinicamente documentata di grave depressione e/o pensieri o comportamenti suicidari.
• Malattia incontrollata inclusa ma non limitata a: insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association [NYHA]), angina pectoris instabile, aritmia cardiaca incontrollata e malattia psichiatrica che limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio.
• Storia di infarto miocardico, sindromi coronariche acute (inclusa angina instabile), angioplastica coronarica e/o posizionamento di stent nei 6 mesi precedenti la somministrazione del farmaco in studio.
• Storia di un altro tumore attivo entro 2 anni prima della somministrazione del farmaco in studio, escluso carcinoma basocellulare o a cellule squamose adeguatamente trattato della pelle, carcinoma cervicale in situ o altro carcinoma in situ adeguatamente trattato.
• Storia di intervento chirurgico maggiore entro 3 settimane o intervento chirurgico minore entro 1 settimana dalla somministrazione di roflumilast. La chirurgia maggiore include, ad esempio, qualsiasi ingresso aperto o laparoscopico in una cavità corporea o riparazione chirurgica di una frattura; la chirurgia minore include, ad esempio, la biopsia chirurgica aperta del linfonodo palpabile/superficiale o il posizionamento del dispositivo di accesso vascolare.
• Altre malattie mediche o psichiatriche o disfunzioni d'organo che, secondo l'opinione dello sperimentatore, comprometterebbero la sicurezza del soggetto o interferirebbero con la valutazione della sicurezza dell'agente dello studio.
• - Prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc) (definito come QTc >450 ms per i maschi e >470 ms per le femmine [correzione di Fridericia]) o altre anomalie dell'ECG clinicamente significative valutate dallo sperimentatore.
• I pazienti noti per essere HIV positivi non devono avere un'infezione da HIV resistente a più farmaci, una conta dei CD4 < 150/μl o altre condizioni concomitanti che definiscono l'AIDS. Lo screening sierologico per l'HIV è richiesto entro i 6 mesi precedenti l'arruolamento nello studio.
• Pazienti positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o per l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (HCV RNA), a meno che sia AST che ALT≤1,25 x ULN e non vi sia una storia nota di epatite cronica attiva. Lo screening sierologico per il test dell'epatite B e C è richiesto entro i 6 mesi precedenti l'arruolamento nello studio.
• Pazienti con insufficienza epatica moderata o grave, come definito da una classe Child-Pugh B o C.
• Donne in gravidanza o allattamento.
• Uso corrente di uno qualsiasi dei seguenti farmaci: boceprevir, carbamazepina, ciprofloxacina, cobicistat, conivaptan, enzalutamide, fluvoxamina, itraconazolo, ketoconazolo, mitotano, fenitoina, posaconazolo, rifampicina, ritonavir, erba di San Giovanni, telaprevir, voriconazolo o zafirlukast.
• Uso attuale di inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) inclusi efavirenz, rilpivirina, etravirina, delavirdina, nevirapina e lersivirina.