Estudo de Roflumilaste em Combinação com Quimioterapia Padrão para Linfoma Difuso de Células B Grandes de Alto Risco

Critério de inclusão:

• Homens e mulheres maiores de 18 anos.
• Linfoma difuso de grandes células B patologicamente comprovado.
• Sem terapia sistêmica prévia para linfoma.
• Pontuação de risco NCCN-IPI de 2 ou superior.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.
• Expectativa de vida de ≥3 meses.
• Ann Arbor estágio II-IV
• Doença mensurável, significando pelo menos 1 linfonodo ou outra lesão linfomatosa com um eixo longo de ≥1,5 cm por imagem de TC e pelo menos uma lesão ávida por FDG por FDG-PET.
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo de pelo menos 45% por ecocardiografia ou angiografia com radionucleotídeos.
• Capacidade de engolir comprimidos orais sem dificuldade.
• Todos os indivíduos com potencial reprodutivo preservado devem concordar em praticar a abstinência ou empregar medidas contraceptivas durante o tratamento e por 4 semanas após a dosagem final. Todos os indivíduos do sexo masculino são considerados como tendo potencial reprodutivo. Sujeitos femininos com potencial reprodutivo são aqueles que: 1) não têm pelo menos 50 anos de idade e não menstruam há 24 meses consecutivos; ou 2) não foram cirurgicamente estéreis (tendo sofrido histerectomia e/ou salpingo-ooforectomia bilateral). Indivíduos do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez sérico negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana ([hCG]) dentro de 7 dias a partir do primeiro dia de dosagem do medicamento.
• Atender aos seguintes requisitos laboratoriais clínicos: - Depuração de creatinina ≥30 ml/min pela fórmula de Cockcroft-Gault; - bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN) (a menos que a bilirrubina indireta esteja elevada devido à síndrome de Gilbert ou hemólise); - AST e ALT≤ 3 × LSN; - Contagem de plaquetas ≥ 50.000/μL, com ou sem suporte transfusional; - CAN ≥ 1000/μL, com ou sem suporte crônico de fator de crescimento de granulócitos; - Hemoglobina ≥8 g/dL, com ou sem suporte transfusional.

Critério de exclusão:

• Alergia ou intolerância ao roflumilaste.
• Qualquer malignidade ativa que não seja DLBCL
• Transplante de medula óssea alogênico prévio dentro de 12 meses da data de triagem.
• Transplante autólogo de células-tronco anterior dentro de 6 meses da data de triagem.
• Imunoterapia, quimioterapia, radioterapia ou terapia experimental dentro de 6 meses antes da dosagem do medicamento.
• Envolvimento ativo do sistema nervoso central (SNC) por linfoma, incluindo doença epidural sintomática não tratada
• Infecção ativa descontrolada.
• História clinicamente documentada de depressão grave e/ou pensamentos ou comportamento suicida.
• Doença não controlada, incluindo, entre outros: insuficiência cardíaca congestiva sintomática (insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association [NYHA]), angina de peito instável, arritmia cardíaca não controlada e doença psiquiátrica que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo.
• História de infarto do miocárdio, síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável), angioplastia coronariana e/ou colocação de stent dentro de 6 meses antes da dosagem do medicamento em estudo.
• História de outro câncer ativo dentro de 2 anos antes da dosagem do medicamento do estudo, excluindo carcinoma basocelular ou espinocelular da pele adequadamente tratado, câncer cervical in situ ou outro carcinoma in situ adequadamente tratado.
• História de grande cirurgia dentro de 3 semanas ou pequena cirurgia dentro de 1 semana após a administração de roflumilaste. Cirurgia de grande porte inclui, por exemplo, qualquer entrada aberta ou laparoscópica em uma cavidade corporal ou reparo cirúrgico de fratura; cirurgia menor inclui, por exemplo, biópsia cirúrgica aberta de linfonodo palpável/superficial ou colocação de dispositivo de acesso vascular.
• Outra doença médica ou psiquiátrica ou disfunção de órgão que, na opinião do investigador, comprometa a segurança do sujeito ou interfira na avaliação da segurança do agente do estudo.
• Prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) (definido como um QTc >450 ms para homens e >470 ms para mulheres [correção de Fridericia]) ou outras anormalidades de ECG clinicamente significativas avaliadas pelo investigador.
• Pacientes sabidamente HIV-positivos não devem ter infecção por HIV multirresistente, contagens de CD4 < 150/μl ou outras condições concomitantes definidoras de AIDS. A triagem sorológica para HIV é necessária nos 6 meses anteriores à inscrição no estudo.
• Pacientes positivos para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou ácido ribonucléico do vírus da hepatite C (RNA do HCV), a menos que AST e ALT≤1,25 x LSN e não haja histórico conhecido de hepatite crônica ativa. A triagem sorológica para testes de hepatite B e C é necessária nos 6 meses anteriores à inscrição no estudo.
• Pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave, conforme definido por uma classe Child-Pugh de B ou C.
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Uso atual de qualquer um dos seguintes medicamentos: boceprevir, carbamazepina, ciprofloxacina, cobicistate, conivaptan, enzalutamida, fluvoxamina, itraconazol, cetoconazol, mitotano, fenitoína, posaconazol, rifampicina, ritonavir, erva de São João, telaprevir, voriconazol ou zafirlucaste.
• Uso atual de inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (NNRTI), incluindo efavirenz, rilpivirina, etravirina, delavirdina, nevirapina e lersivirina.