Studie van roflumilast in combinatie met standaardchemotherapie voor hoogrisico diffuus grootcellig B-cellymfoom

Inclusiecriteria:

• Mannen en vrouwen van 18 jaar of ouder.
• Pathologisch bewezen diffuus grootcellig B-cellymfoom.
• Geen eerdere systemische therapie voor lymfoom.
• NCCN-IPI risicoscore van 2 of hoger.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-2.
• Levensverwachting van ≥3 maanden.
• Ann Arbor stadium II-IV
• Meetbare ziekte, d.w.z. ten minste 1 lymfeklier of andere lymfomateuze laesie met een lengteas van ≥ 1,5 cm met CT-beeldvorming, en ten minste één FDG-gretige laesie met FDG-PET-scan.
• Linkerventrikelejectiefractie van ten minste 45% door echocardiografie of radionucleotide-angiografie.
• Mogelijkheid om orale tabletten zonder problemen door te slikken.
• Alle proefpersonen met behouden voortplantingsvermogen moeten akkoord gaan met onthouding of het gebruik van anticonceptiemaatregelen voor de duur van de behandeling en gedurende 4 weken na de laatste dosering. Van alle mannelijke proefpersonen wordt aangenomen dat ze reproductief potentieel hebben. Vrouwelijke proefpersonen met reproductief potentieel zijn degenen die: 1) niet minstens 50 jaar oud zijn en gedurende 24 opeenvolgende maanden niet menstrueren; of 2) niet chirurgisch steriel zijn gemaakt (hysterectomie en/of bilaterale salpingo-ovariëctomie hebben ondergaan). Vrouwelijke reproductieve proefpersonen moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben (minimale gevoeligheid 25 IU/L of equivalente eenheden humaan choriongonadotrofine ([hCG]) binnen 7 dagen na de eerste dag van de toediening van het geneesmiddel.
• Voldoen aan de volgende klinische laboratoriumvereisten: - Creatinineklaring ≥30 ml/min volgens Cockcroft-Gault-formule; - Totaal bilirubine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN) (tenzij indirect bilirubine verhoogd is als gevolg van het syndroom van Gilbert of hemolyse); - AST en ALT≤ 3 × ULN; - Aantal bloedplaatjes ≥ 50.000/μL, met of zonder transfusieondersteuning; - ANC ≥ 1000/μl, met of zonder ondersteuning van chronische granulocytgroeifactor; - Hemoglobine ≥8 g/dL, met of zonder transfusieondersteuning.

Uitsluitingscriteria:

• Allergie of intolerantie voor roflumilast.
• Elke andere actieve maligniteit dan DLBCL
• Voorafgaande allogene beenmergtransplantatie binnen 12 maanden na screeningdatum.
• Eerdere autologe stamceltransplantatie binnen 6 maanden na screeningdatum.
• Immunotherapie, chemotherapie, radiotherapie of experimentele therapie binnen 6 maanden voorafgaand aan de toediening van het geneesmiddel.
• Actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) door lymfoom, inclusief onbehandelde symptomatische epidurale ziekte
• Actieve ongecontroleerde infectie.
• Klinisch gedocumenteerde voorgeschiedenis van ernstige depressie en/of zelfmoordgedachten of -gedrag.
• Ongecontroleerde ziekte, inclusief maar niet beperkt tot: symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III of IV hartfalen), onstabiele angina pectoris, ongecontroleerde hartritmestoornissen en psychiatrische aandoeningen die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Voorgeschiedenis van myocardinfarct, acute coronaire syndromen (waaronder onstabiele angina), coronaire angioplastiek en/of plaatsing van een stent binnen 6 maanden voorafgaand aan de dosering van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Geschiedenis van een andere actieve kanker binnen 2 jaar voorafgaand aan de dosering van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van adequaat behandeld basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, baarmoederhalskanker in situ of ander adequaat behandeld in situ carcinoom.
• Voorgeschiedenis van grote operaties binnen 3 weken of kleine operaties binnen 1 week na toediening van roflumilast. Grote operaties omvatten bijvoorbeeld elke open of laparoscopische toegang tot een lichaamsholte, of operatief herstel van een breuk; een kleine ingreep omvat bijvoorbeeld een open chirurgische biopsie van palpabele/oppervlakkige lymfeklieren of plaatsing van een instrument voor vasculaire toegang.
• Andere medische of psychiatrische aandoeningen of orgaanstoornissen die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de proefpersoon in gevaar brengen of de beoordeling van de veiligheid van het onderzoeksmiddel verstoren.
• Gecorrigeerde verlenging van het QT-interval (QTc) (gedefinieerd als een QTc >450 ms voor mannen en >470 ms voor vrouwen [Fridericia's correctie]) of andere klinisch significante ECG-afwijkingen zoals beoordeeld door de onderzoeker.
• Patiënten waarvan bekend is dat ze hiv-positief zijn, mogen geen multiresistente hiv-infectie, CD4-waarden < 150/μl of andere gelijktijdige AIDS-definiërende aandoeningen hebben. Serologische screening op HIV is vereist binnen de 6 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving.
• Patiënten positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis C-virus ribonucleïnezuur (HCV RNA), tenzij zowel ASAT als ALAT ≤ 1,25 x ULN en er geen voorgeschiedenis van chronische actieve hepatitis bekend is. Serologische screening op hepatitis B- en C-testen is vereist binnen de 6 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving.
• Patiënten met een matige of ernstige leverfunctiestoornis, zoals gedefinieerd door een Child-Pugh klasse B of C.
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Huidig ​​​​gebruik van een van de volgende medicijnen: boceprevir, carbamazepine, ciprofloxacine, cobicistat, conivaptan, enzalutamide, fluvoxamine, itraconazol, ketoconazol, mitotaan, fenytoïne, posaconazol, rifampicine, ritonavir, sint-janskruid, telaprevir, voriconazol of zafirlukast.
• Huidig ​​gebruik van niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI) waaronder efavirenz, rilpivirine, etravirine, delavirdine, nevirapine en lersivirine.