Studie zu Roflumilast in Kombination mit einer Standard-Chemotherapie bei diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom mit hohem Risiko

Einschlusskriterien:

• Männer und Frauen ab 18 Jahren.
• Pathologisch nachgewiesenes diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom.
• Keine vorherige systemische Therapie des Lymphoms.
• NCCN-IPI-Risiko-Score von 2 oder höher.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2.
• Lebenserwartung von ≥3 Monaten.
• Ann Arbor Stufe II-IV
• Messbare Erkrankung, d. h. mindestens 1 Lymphknoten oder andere lymphomatöse Läsion mit einer Längsachse von ≥ 1,5 cm durch CT-Bildgebung und mindestens eine FDG-avide Läsion durch FDG-PET-Scan.
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion von mindestens 45 % durch Echokardiographie oder Radionukleotid-Angiographie.
• Fähigkeit, orale Tabletten ohne Schwierigkeiten zu schlucken.
• Alle Probanden mit erhaltenem Fortpflanzungspotenzial müssen zustimmen, für die Dauer der Behandlung und für 4 Wochen nach der letzten Dosis Abstinenz zu praktizieren oder Verhütungsmaßnahmen anzuwenden. Es wird davon ausgegangen, dass alle männlichen Probanden ein reproduktives Potenzial haben. Weibliche Probanden mit reproduktivem Potenzial sind diejenigen, die: 1) nicht mindestens 50 Jahre alt sind und 24 aufeinanderfolgende Monate keine Menstruation haben; oder 2) wurden nicht chirurgisch sterilisiert (nach Hysterektomie und/oder bilateraler Salpingo-Oophorektomie). Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen nach dem ersten Tag der Arzneimitteleinnahme einen negativen Serum-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente Einheiten von humanem Choriongonadotropin ([hCG]) haben.
• Die folgenden klinischen Laboranforderungen erfüllen: - Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min nach Cockcroft-Gault-Formel; - Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) (es sei denn, das indirekte Bilirubin ist aufgrund des Gilbert-Syndroms oder der Hämolyse erhöht); - AST und ALT ≤ 3 × ULN; - Thrombozytenzahl ≥ 50.000/μl, mit oder ohne Transfusionsunterstützung; - ANC ≥ 1000/μl, mit oder ohne Unterstützung durch chronischen Granulozyten-Wachstumsfaktor; - Hämoglobin ≥8 g/dL, mit oder ohne Transfusionsunterstützung.

Ausschlusskriterien:

• Allergie oder Intoleranz gegenüber Roflumilast.
• Jede andere aktive Malignität als DLBCL
• Vorherige allogene Knochenmarktransplantation innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening-Datum.
• Vorherige autologe Stammzelltransplantation innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening-Datum.
• Immuntherapie, Chemotherapie, Strahlentherapie oder Prüftherapie innerhalb von 6 Monaten vor der Arzneimitteldosierung.
• Aktive Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) durch Lymphom, einschließlich unbehandelter symptomatischer epiduraler Erkrankungen
• Aktive unkontrollierte Infektion.
• Klinisch dokumentierte Vorgeschichte schwerer Depressionen und/oder Suizidgedanken oder -verhalten.
• Unkontrollierte Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder IV Herzinsuffizienz), instabile Angina pectoris, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen und psychiatrische Erkrankungen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Vorgeschichte von Myokardinfarkt, akuten Koronarsyndromen (einschließlich instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie und/oder Stent-Platzierung innerhalb von 6 Monaten vor der Dosierung des Studienmedikaments.
• Vorgeschichte eines anderen aktiven Krebses innerhalb von 2 Jahren vor der Dosierung des Studienmedikaments, ausgenommen angemessen behandeltes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, Gebärmutterhalskrebs in situ oder andere angemessen behandelte in situ-Karzinome.
• Vorgeschichte größerer chirurgischer Eingriffe innerhalb von 3 Wochen oder kleinerer chirurgischer Eingriffe innerhalb von 1 Woche nach Verabreichung von Roflumilast. Ein größerer chirurgischer Eingriff umfasst zum Beispiel jeden offenen oder laparoskopischen Eintritt in eine Körperhöhle oder die operative Reparatur einer Fraktur; kleinere chirurgische Eingriffe umfassen zum Beispiel eine offene chirurgische Biopsie eines tastbaren/oberflächlichen Lymphknotens oder die Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts.
• Andere medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Organfunktionsstörungen, die nach Ansicht des Prüfarztes entweder die Sicherheit des Probanden gefährden oder die Bewertung der Sicherheit des Studienwirkstoffs beeinträchtigen würden.
• Korrigierte Verlängerung des QT-Intervalls (QTc) (definiert als QTc > 450 ms bei Männern und > 470 ms bei Frauen [Korrektur nach Fridericia]) oder andere klinisch signifikante EKG-Anomalien, wie vom Prüfarzt beurteilt.
• Patienten, von denen bekannt ist, dass sie HIV-positiv sind, dürfen keine multiresistente HIV-Infektion, CD4-Zahlen < 150/μl oder andere gleichzeitige AIDS-definierende Zustände haben. Ein serologisches Screening auf HIV ist innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme in die Studie erforderlich.
• Patienten, die positiv auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-RNA) sind, es sei denn, sowohl AST als auch ALT≤1,25 x ULN und es ist keine Vorgeschichte einer chronisch aktiven Hepatitis bekannt. Ein serologisches Screening auf Hepatitis B und C ist innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss erforderlich.
• Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung, definiert durch eine Child-Pugh-Klasse von B oder C.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen.
• Aktuelle Einnahme eines der folgenden Medikamente: Boceprevir, Carbamazepin, Ciprofloxacin, Cobicistat, Conivaptan, Enzalutamid, Fluvoxamin, Itraconazol, Ketoconazol, Mitotan, Phenytoin, Posaconazol, Rifampin, Ritonavir, Johanniskraut, Telaprevir, Voriconazol oder Zafirlukast.
• Gegenwärtige Verwendung von nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NNRTI) einschließlich Efavirenz, Rilpivirin, Etravirin, Delavirdin, Nevirapin und Lersivirin.