Kampala Women's Bone Study

Den föreslagna forskningen kommer att undersöka hypotesen att TDF-baserade PrEP och DMPA initierade samtidigt av HIV-oinfekterade kvinnor kommer att förstärka varandras effekter på benmetabolismen. Utredarna kommer att genomföra en öppen prospektiv studie av cirka 500 HIV-oinfekterade kvinnor med betydande risk för HIV-infektion som nyligen påbörjar DMPA eller använder kondom som sitt enda preventivmedel i Kampala, Uganda. Utredarna kommer att erbjuda PrEP till alla dessa kvinnor och bestämma den gemensamma effekten av PrEP och DMPA på förändringar i benmassa (Syfte 1), benomsättning, subklinisk njurskada och hypoöstrogenism (Syfte 2), och genomföra medlingsanalys för att bedöma bidrag från varje väg till totala förluster i benmassa (Mål 3).

1. Utredarna kommer att bedöma om unga kvinnor som använder TDF-baserade PrEP och DMPA samtidigt uppnår lägre toppbenmassa under en 24-månadersperiod och har tecken på störd mikroarkitektur, i förhållande till kvinnor som använder antingen medlet var för sig eller inget av medlet. Utredarna kommer att använda dubbel energi x -ray absorptiometri (DXA) skannar för att mäta BMD årligen på 3 anatomiska platser (ländrygg, total höft och handled). Dessutom kommer utredarna att härleda trabecular bone score (TBS), ett index för ländryggens trabekulära mikroarkitektur.
2. Utredarna kommer att undersöka om unga kvinnor som samtidigt använder TDF-baserad PrEP och DMPA upplever: 1) högre benomsättning, en direkt föregångare till benförlust och 2) subklinisk njurskada och hypoöstrogenism, markörer för två mekanistiska vägar mellan TDF och DMPA användning och benmassa

Vid baslinjen och 24 månader kommer utredarna att mäta:

1. Markörer för benbildning och resorption (t.ex. NTX, P1NP, serum intakt bisköldkörtelhormon, totalt och biotillgängligt 25-OH-vitamin D)
2. Markörer för njurfunktion (fosfat, glukos, kreatinin, totalt protein, albumin) och
3. Markörer för östrogen (serumöstradiol, könshormonbindande protein och förekomsten av amenorré) Hypotes: I förhållande till kvinnor som endast använder DMPA och endast PrEP kommer kvinnor som samtidigt använder TDF-baserad PrEP och DMPA att ha ökade benomsättningsmarkörer och PTH. Dessutom kommer kvinnor som samtidigt använder TDF-baserade PrEP och DMPA att få mer frekvent subklinisk njurskada (i förhållande till kvinnor utan exponering för tenofovir) och minskat serumöstrogen (i förhållande till kvinnor utan DMPA-exponering).

3. Med hjälp av medlingsanalys kommer utredarna att identifiera i vilken grad vägarna genom subklinisk njurskada och hypoöstrogenism svarar för förändringar i bentäthet bland kvinnor som samtidigt använder TDF-baserad PrEP och DMPA. Utredarna kommer att utföra medlingsanalys för att bestämma i vilken grad förändringar i vägarna genom subklinisk njurskada, hypoöstrogenism och kombinationen av dessa vägar står för förändringar i bentäthet.

Under en 24-månadersperiod kommer utredarna att följa kvinnor kvartalsvis med HIV-snabbtestning, PrEP adherence-rådgivning och påfyllning, DMPA-injektioner och tillhandahållande av andra preventivmedel efter önskemål. Vid inskrivning och kvartalsbesök kommer utredarna att bedöma fysisk aktivitet, sexuellt beteende och menstruationscykelegenskaper. Årligen kommer utredarna att genomföra fysiska undersökningar och antropometriska avläsningar. Sexuellt överförda infektioner kommer rutinmässigt att bedömas syndromiskt, enligt nationella riktlinjer. Kvinnor kommer att uppmuntras att överväga sin hiv-risk och sina fertilitetsönskningar vid varje besök och att få råd om preventivmedel och PrEP i enlighet därmed. Dubbelenergiröntgenabsorptiometri (DXA) skanningar kommer att utföras vid baslinjen och årligen därefter. Blod- och urinprov kommer att tas kvartalsvis, alikvoteras och arkiveras vid minus 80o Celsius.

DXA- och TBS-bedömningar:

DXA-skanningar kommer att utföras vid studieregistreringen (inom 1 vecka efter att preventivmedel påbörjats), 12 och 24 månader efter registreringen. DXA är den kliniska standarden för att mäta BMD. Det är smärtfritt och icke-invasivt. Kvinnor kommer att exponeras för en relativt låg nivå av strålning som är <1/10 av dosen av en vanlig lungröntgen och mindre än en dags exponering för naturlig strålning. BMD av DXA i höften och ryggraden anses allmänt vara det mest tillförlitliga sättet att klassificera osteoporos, bedöma förändringar i BMD och förutsäga frakturrisk. Utredarna kommer att mäta BMD i ländryggen (L1-4), höft och handled samt kroppssammansättning (totalt och % fett och mager massa) med en DXA-maskin. För TBS-analysen krävs ingen ytterligare bildinsamling. TBS kommer att utföras som en omanalys av ländryggen tagen som en del av standard DXA-proceduren med specialiserad programvara.

Preventivmedel:

Kvinnor kommer att initiera preventivmedel på studiemottagningen eller en familjeplaneringsklinik när de söker tjänster. Under hela studieuppföljningen kommer studien att ta ansvar för preventivmedel, inklusive DMPA-injektioner, och vård av alla andra metoder som önskas av kvinnor. Personalen på IDI-Kasangati forskningsklinik har lång erfarenhet av att tillhandahålla preventivmedel och preventivmedelsrådgivning under tidigare HIV-preventionsstudier.

PrEP tillhandahållande och efterlevnadsövervakning

Samformulerat emtricitabin FTC/TDF kommer att tillhandahållas som PrEP av studien. Rådgivning och tillhandahållande av PrEP kommer att följa WHO:s riktlinjer, eller ugandiska kliniska riktlinjer när de är tillgängliga. Utredarna kommer att mäta följsamhet med hjälp av tre olika metoder:

1. Pillerantal kommer att utföras av farmaceuten under studiebesök för att bestämma procentandelen förväntade piller som användes
2. Realtidsövervakning kommer att utföras med hjälp av ett elektroniskt övervakningssystem som fångar en datum-tidsstämpel varje gång pillerbehållaren öppnas
3. Den primära cirkulerande formen av TDF, tenofovir (TFV), kommer att kvantifieras i blodarkiv från 1) ett slumpmässigt urval av upp till 15 % av kvinnor som initierar PrEP för att karakterisera följsamheten i kohorten överlag och 2) en riktad grupp kvinnor som inte har någon BMD-förändring och kvinnor som upplever en fraktur.

Laboratoriebearbetning för att mäta markörer för benomsättning, subklinisk njurskada och hypoöstrogenism.

Med hjälp av state-of-the-art analystekniker på arkivprover kommer utredarna att mäta 1) etablerade markörer för benomsättning och benhälsa, 2) markörer för subklinisk njurskada och 3) markörer för hypoöstrogenism. Arkiverade prover kommer att batchanalyseras.